Teràpia de reemplaçament enzimàtic: tractament, efectes i riscos

Substitució enzimàtica teràpia s’utilitza per tractar malalties d’emmagatzematge lisosomal en què hi ha una acumulació patològica de productes de degradació als lisosomes de les cèl·lules a causa de la manca de enzims. La enzims les faltes a causa de defectes genètics es compensen en forma intravenosa regular infusions. Perquè el sintètic infós enzims no pot creuar el sang-cervell barrera a causa de la seva mida molecular, la teràpia només ataca en malalties d’emmagatzematge lisosomal que no afecten la central sistema nerviós.

Què és la teràpia de reemplaçament enzimàtic?

Substitució enzimàtica teràpia s’utilitza per substituir els enzims endògens que falten per enzims produïts sintèticament. Els lisosomes són orgànuls cel·lulars especials en què es descomponen substàncies estranyes i endògenes i es reciclen parcialment. Es requereixen enzims hidrolitzants específics per a la degradació i el transport de les substàncies. Es tracta de proteases, nucleases, lipases i transportadors. A causa d’una sèrie de defectes genètics coneguts, certs enzims poden fallar, provocant que alguns productes de degradació s’acumulin en quantitats patològiques als lisosomes i s’acumulin fins a arribar a la matriu extracel·lular, és a dir, als espais intercel·lulars, de manera incontrolada. Tots els defectes genètics que lead a un fracàs d'almenys una hidrolasa necessària s'agrupen sota el terme malaltia d'emmagatzematge lisosomal. La teràpia de reemplaçament enzimàtic (ERT) s’utilitza per substituir els enzims endògens que falten per enzims produïts sintèticament. Com que les hidrolases són relativament grans molècules, no poden ser absorbits per l’intestí sense abans ser desglossats i inactivats, de manera que només es poden administrar per infusió intravenosa. No obstant això, la mida de l'enzim molècules també els impedeix creuar el sang-cervell barrera, de manera que la teràpia només pot ser efectiva per a malalties d’emmagatzematge lisosomal que no afecten la central sistema nerviós (SNC).

Funció, efectes i objectius

Es coneixen més de 50 trastorns metabòlics lisosomals diferents, cadascun dels quals es deu a un defecte monogenètic. Les malalties per emmagatzematge lisosomal es poden dividir en set classes diferents en funció de les substàncies excessivament emmagatzemades en funció del defecte enzimàtic present. Les mucopolisacaridosis i les oligosacaridosis són principalment candidates a l’ERT. L’objectiu de l’ERT és sempre compensar la deficiència enzimàtica específica mitjançant els enzims subministrats artificialment per tal d’aturar la malaltia o almenys un curs més suau. En concret, hi ha disponibles enzims de reemplaçament per a les següents malalties d’emmagatzematge lisosomal:

  • Malaltia de Gaucher
  • Malaltia de Pompe
  • Malaltia de Fabry
  • Síndrome de Hurler-Pfaundler (mucopolisacaridosi I)
  • Malaltia de Hunter (mucopolisacaridosi II)

- Síndrome de Maroteaux-Lamy (mucopolisacaridosi VI)

- Niemann-Pick B

Malaltia de Gaucher és la malaltia d’emmagatzematge lisosomal més freqüent. Es presenta en tres variants diferents, de les quals dos cursos també afecten el sistema nerviós. En la forma no neuropàtica, el melsa es veu afectat principalment, que augmenta greument i provoca danys secundaris com anèmia i danys al fitxer medul · la òssia. Els símptomes típics inclouen ossos i dolor en les articulacions i problemes circulatoris. La variant neuropàtica aguda de la malaltia presenta un curs sever i ofereix poques possibilitats de supervivència més enllà dels dos primers anys de vida. La malaltia de Pompe és causada per una deficiència de l'enzim alfa-1,4-glucosidasa, que participa en diversos processos metabòlics. La malaltia de Pompe resulta enorme cor ampliació (cardiomegàlia) i la insuficiència cardíaca. Hi ha cursos primerencs i greus que es produeixen durant els primers mesos de vida, així com formes més suaus que es produeixen més endavant. La malaltia de Fabry és causada per un defecte genètic lligat a la X, de manera que només els nens i els homes es poden veure afectats per la malaltia d’emmagatzematge. La malaltia sol conduir a símptomes avançats infància, incloent atacs de dolor, queratomes del pell, ronyó problemes i cor dany muscular. Deficiència de l’enzim alfa-galactosidasa A condueix a una acumulació de ceramida trihexòsid, que és causant en el desencadenament de símptomes que també poden afectar el sistema nerviós autònom. No és estrany que un cor atac, infart renal o fins i tot a carrera per desenvolupar-se com a resultat del dany. La síndrome de Hurler-Pfaundler també es coneix amb el nom de mucopolisacaridosi, tipus I, i resulta d’un trastorn del metabolisme de la glicosamina glicà. La malaltia està associada a diversos símptomes, inclosos els greus mentals retard i canvis esquelètics greus. El curs de la malaltia és greu, de manera que l’esperança de vida mitjana és d’entre 11 i 14 anys. La malaltia de Hunter correspon a la mucopolisacaridosi, de tipus 2 i, com la malaltia de Hurler, és causada per un defecte relacionat amb l'X. La malaltia es caracteritza per variar la gravetat des de l'inici a principis infància d’inici lleu en mascles adults. A causa dels símptomes cardíacs que es produeixen majoritàriament, com ara defectes valvulars i problemes de miocardi, l'esperança de vida oscil·la entre la normal i la lleugerament limitada. La síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) pertany a les mucopolisacaridosis, que s’hereten d’una manera autosòmica recessiva perquè el desencadenant general el defecte no es troba al cromosoma X. La malaltia és molt rara, amb un cas per cada 455,000 naixements. Es coneixen formes lleus i més greus de la malaltia. Les característiques simptomàtiques inclouen una ampliació fetge i melsa, Sindrome del túnel carpal, i anomalies de la vàlvula cardíaca. Niemann-Pick B és una lipidosi per esfingomielina que pertany a les malalties de l’emmagatzematge lisosomal i és causada per un general defecte del cromosoma 11. Tot i que el tipus B de la malaltia afecta principalment el fetge i melsa, el tipus A té problemes neuronals addicionals significatius.

Riscos, efectes secundaris i perills

Com que moltes de les malalties d’emmagatzematge lisosomal tractables mitjançant la teràpia de reemplaçament enzimàtic prenen un curs sever si no es tracten, amb un augment corresponent de la mortalitat, el risc més gran de l’ERT és que l’enzim substitutiu escollit no funcioni o funcioni massa dèbilment. Un altre risc rau menys en la teràpia que en el fet que la malaltia subjacent es detecta massa tard, de manera que, tot i que l’ER pot aturar la malaltia en el seu curs, no es pot revertir el dany causat. Aproximadament un de cada dos pacients tractats reacciona temporalment a la malaltia infusions amb símptomes com febre i calfreds. Les causes d’això encara no s’entenen del tot. Alguns pacients reaccionen formant-se anticossos, i hi ha casos coneguts en què els pacients han reaccionat pell erupcions i broncospasme.