Fons
L’organisme humà té diversos mecanismes per metabolitzar substàncies endògenes i estranyes. Un d’aquests mecanismes és glucuronidació, que es produeix principalment a fetge. En aquest procés, enzims des de la superfamília de les UDP-glucuronosiltransferases (UGT) transfereixen una molècula d’àcid glucurònic de l’àcid UDP-glucurònic al substrat. Utilitzant l’acetaminofè com a exemple, alcohols, fenols, àcids carboxílics, amines i tiols s’accepten com a substrats per a la reacció. A més de substrats endògens com bilirubina, bilis àcids, tiroxina, esteroides i vitamines, molts agents farmacèutics també estan glucuronidats. L’objectiu d’aquesta reacció metabòlica és inactivar i fabricar els substrats aigua-solubles perquè puguin ser millor excretats pel fetge i ronyó.
Símptomes
Malaltia de Meulengracht (sinònim: síndrome de Gilbert) és una hiperbilirubinèmia no conjugada lleu que apareix en un 3% a un 10% de la població. Es manifesta com elevat sang bilirubina nivells i pot conduir a icterícia amb color groc del pell i els ulls, que poden alarmar molt les persones afectades i els familiars abans del diagnòstic. A diferència de la síndrome de Crigler-Najjar, que és greu, Malaltia de Meulengracht es descriu en la majoria de publicacions com a benigne, asimptomàtic i sense complicacions. No obstant això, la síndrome també s’atribueix a nombroses queixes inespecífiques, com ara fatiga, trastorns de l'estat d'ànim, trastorns digestius, mal de cap i inferior Mal de panxa, que pot afectar la qualitat de vida de les persones afectades. Per tant, pot no ser tan inofensiu en casos individuals com se sol suposar. No sabem fins a quin punt s’ha establert científicament la relació entre aquests símptomes i la malaltia.
Causes
La causa de la síndrome de Gilbert és la disminució de l’activitat enzimàtica de la UDP-glucuronosiltransferasa UGT1A1. Això fa que sigui inadequat glucuronidació del producte de degradació de l’hem bilirubina i reducció de l'excreció a través de la bilis. El resultat és un augment de les concentracions de bilirrubina a la sang i, en alguns casos, icterícia. En aquest cas, augmenta la bilirrubina no conjugada (l’anomenada indirecta). UGT1A1 és l’únic isoenzim que conjuga la bilirubina. Les concentracions de bilirrubina poden augmentar durant el dejuni, activitat física, estrès, malaltia, i menstruació, augmentant així icterícia. La bilirrubina és un producte desglossat de l'heme, produït principalment durant la descomposició del vermell sang cèl · lules. Mioglobina en múscul i alguns enzims també contenen hem. La causa més profunda de la síndrome són les variants del gen. La més coneguda és la variant, en què s’insereixen dos nucleòtids addicionals TA al promotor. Això condueix a una reducció de la transcripció en un 70%. A més, altres factors genètics o adquirits també poden jugar un paper.
Diagnòstic diferencial
El criteri diagnòstic més important és la bilirrubina sèrica elevada, que sovint es descobreix incidentalment durant un anàlisi de sang. Molts fetge les malalties poden causar icterícia i s'han d'excloure en el moment del diagnòstic.
Importància farmacèutica
Com que els agents farmacèutics també es conjuguen i s’inactiven mitjançant UGT1A1, es pot esperar un augment de les concentracions plasmàtiques si s’inhibeix la degradació. Si aquesta és una via metabòlica important, efectes adversos pot resultar. Tot i això, el fenomen no s’ha estudiat adequadament. Els substrats de UGT1A1 inclouen, per exemple, atorvastatina, buprenorfina, estradiol, etinilestradiol, gemfibrozil, ibuprofèn, indinavir, un metabòlit de irinotecà, ketoprofèi simvastatina. acetaminofeno segons la informació del fàrmac, està contraindicat en la síndrome de Gilbert, perquè el metabòlit tòxic per al fetge NAPQI es podria formar amb més freqüència a causa de la insuficiència glucuronidació. Tot i això, la rellevància clínica és controvertida. D'altra banda, és relativament indiscutible que la toxicitat del citostàtic i del profármaco irinotecà augmenta en pacients amb síndrome de Gilbert perquè el principal metabòlit SN-38 està glucuronidat a metabòlits atòxics. El dosi s’ha de reduir i controlar el recompte sanguini. irinotecan està aprovat per al tractament de metastàsics còlon càncer. Els agents que s’activen en lloc d’inactivar-los per la glucuronidació són rars. En aquest cas, teòricament és d’esperar una atenuació de l’efecte, ja que el metabolit actiu no està prou format, ja que els xenobiòtics mutagènics també es desintoxiquen per glucuronidació, hi ha la possibilitat que l’organisme hi estigui més exposat. Finalment, s'ha demostrat que agents que inhibeixen l'activitat UGT1A1, com ara els inhibidors de la proteasa del VIH atazanavir i indinavir, pot exacerbar o fins i tot induir hiperbilirubinèmia.
Tractament farmacològic
Normalment, no es prescriu cap teràpia perquè el condició es considera benigne. Els activadors esmentats (el dejuni, exercici, estrès) es pot influir parcialment. Es poden considerar inductors enzimàtics per al tractament farmacològic. Una presa regularment dosi of fenobarbital redueix la hiperbilirrubinèmia (dosi diària de 50 a 150 mg, fora de l’etiqueta). Rifampicina també pot ser adequat i s’ha utilitzat amb èxit en un petit estudi en dos pacients. Malgrat això, efectes adversos s’ha d’esperar amb els dos agents i poques vegades es prescriuen. Tots dos són efectius només mentre es prenen. Al nostre entendre, aquests agents en tenen massa efectes adversos a considerar per al tractament. La crisina flavonoide (5,7-dihidroxiflavona) pot induir UGT1A1 in vitro, però la seva rellevància in vivo és controvertida. Es diu que es troba crisina a flor de la passió herba, entre d’altres, i es ven com a aliment complementar en alguns països. En principi, hauria de ser possible induir selectivament UGT1A1 amb un agent sintètic o un producte natural i, per tant, reduir la hiperbilirubinèmia amb pocs efectes adversos. Aquest medicament encara no està disponible comercialment en aquesta indicació.
Trivialitats
Gilbert i Lereboullet van descriure el fenomen el 1901 i Meulengracht de nou el 1939. Sovint es coneix com la malaltia de Meulengracht a la literatura alemanya, però com a síndrome de Gilbert als països de parla anglesa.
