Càncer de mama (carcinoma mamari): teràpia farmacològica

Prevenció

Prevenció de drogues en dones amb major risc de càncer de mama en relació amb [4; Pauta S3: vegeu a continuació]:

  • Carcinomes invasius
  • Canvis preinvasius
    • Carcinoma lobular in situ (LCIS).
    • Carcinoma ductal in situ (DCIS) i
    • Hiperplàsia atípica intraductal (DHA).

Objectiu de la teràpia

  • Per millorar el pronòstic en dones amb risc de desenvolupar un tumor sensible a les hormones (positivitat dels estrògens (ER) i progesterona receptors (PR)).

Els estudis de prevenció han demostrat els següents efectes:

  • SERM (moduladors selectius del receptor d’estrògens).
    • El tamoxifèn condueix a una reducció del carcinoma de mama invasiu (MaCa), DCIS, LCIS i DHA en dones> 35 anys.
    • Raloxifeno condueix a una reducció de la invasió MaCa en dones postmenopàusiques.
  • Inhibidors de l'aromatasa
    • L’anastrozol condueix a una reducció del MaCa invasiu en dones postmenopàusiques
    • Exemestane condueix a una reducció del MaCa invasiu en dones postmenopàusiques

Prevenció de medicaments adjuvants després del carcinoma de mama.

Endocrí teràpia (teràpia anti-hormonal adjuvant, teràpia anti-endocrina adjuvant).

Objectiu terapèutic

  • Millora del pronòstic i de l’interval lliure de recurrència per antihormona teràpia (aproximadament el 75% dels pacients tenen un tumor sensible a les hormones: positivitat dels estrògens (ER) i progesterona receptors (PR)); durada de la teràpia: De 5 a 10 anys preferiblement.

En pacients amb estrògens i / o progesterona tumors receptors positius, el tractament endocrí sempre està indicat independentment de la situació de risc. Això s'hauria de començar, si és així quimioteràpia era necessari, només després de finalitzar la quimioteràpia. Teràpia recomanacions en pacients premenopàusics (a partir de 2013/2014).

  • Teràpia estàndard / teràpia d'elecció: tamoxifè.
    • Durada:
      • 5 anys (= IAT, és a dir, teràpia adjuvant inicial).
      • 10 anys (= EAT, és a dir, teràpia endocrina estesa) en termes de prevenció secundària (particularment útil per a pacients joves (premenopàusics)) Nota: prolongada tamoxifè administració no està indicat en pacients que es converteixen en postmenopàusics durant el curs de la teràpia endocrina.
    • O fins que es repeteixi.
  • Excepcions <40 anys, sense quimioteràpia
    • Tamoxifè + agonista LHRH (2-5 anys) (anàlegs de GnRH) (supressió ovàrica, OFS: supressió de la funció ovàrica).
    • Monoteràpia agonista de LHRH en contraindicació del tamoxifè, per exemple trombosi, embòlia.
    • Agonista de LHRH + inhibidor de l'aromatasa
  • Segons l’estudi ATLAS, la supervivència global s’allarga significativament

Teràpia en pacients postmenopàusics.

Es poden utilitzar els següents règims terapèutics:

En dones postmenopàusiques, els inhibidors de l’aromatasa de tercera generació són superiors al tamoxifè en termes de supervivència lliure de malalties. No obstant això, hi ha un major risc d’artràlgia, mialgia, osteoporosi, i osteoporòtic fractura en comparació amb el tamoxifè. N’hi ha menys els xafogors, esdeveniments tromboembòlics i endometri càncer. Els inhibidors de l’aromatasa s’han de preferir per als carcinomes de mama lobular invasius. Nota: la meitat de les recurrències i dos terços de càncer de mamales morts relacionades es produeixen en els primers 15 anys després del diagnòstic.

Objectiu terapèutic

  • Millora del pronòstic mitjançant la teràpia hormonal (aproximadament el 80% dels pacients tenen un tumor sensible a les hormones); durada: preferiblement superior a 10 anys.

Altres notes

  • Nota: segons dades de l’estudi internacional en un termini de 5 anys, entre el 31 i el 73% dels pacients interrompen el tractament adjuvant amb tamoxifè o un inhibidor de l’aromatasa. Això se sap lead A partir de les xifres següents, sembla que la represa de la teràpia també condueix a una millora de la progressió de la malaltia: al cap de vuit anys, el 89.8% (interval de confiança del 95% entre el 86.7 i el 92.2%) encara vivia sense malaltia progressió enfront del 82.0% (interval de confiança del 95% entre el 76.6 i el 86.3%) dels pacients que no havien reprès la teràpia.
  • El Primer Càncer de pulmó El grup de col·laboració de Trialists va examinar el risc de recurrència durant un període de 15 anys després del final de la teràpia hormonal reeixida. L'estudi va mostrar que el risc de distància metàstasi va augmentar constantment durant els següents 15 anys, fins i tot en els primers carcinomes sense limfa afectació del node i amb prou feines atenuada al final del període de seguiment de 15 anys. Aquests són els resultats individuals 15 anys després d’acabar la teràpia hormonal:
    • Dones amb estadi T1N0 (mida del tumor <1 cm) a un 10% de distància metàstasi.
    • Dones en estadi T2N0 (mida del tumor 3.1-5 cm) a un 20% de distància metàstasi.

Vegeu també breu informació a continuació sobre el bloqueig doble Her2, triple negatiu càncer de mama Teràpia (TNBC), coadjuvant quimioteràpia, i quimioteràpia neoadjuvant (NACT).

Ingredients actius (indicació principal)

Inhibidors de l’aromatasa de tercera generació (antiestrògens; inhibidors de l’aromatasa, IA).

Agències Característiques especials
Anastrozol KI en renal greu /insuficiència hepàtica.
El exemestà KI en renal greu /insuficiència hepàtica.
letrozol KI en renal greu /insuficiència hepàtica.
  • Mode d 'acció: inhibició de la conversió de andrògens als estrògens induïts per l’aromatasa.
  • Els inhibidors de l'aromatasa anastrozol i letrozol tenen avantatges sobre el tamoxifè per a malalties en fase inicial però no tardana (recurrències posteriors; supervivència més llarga)
  • Per contrarestar la pèrdua òssia de la teràpia inhibidora d’aromatasa adjuvant, s’utilitzen bifosfats a la mama càncer pacients amb tumors ER positius. Segons una metaanàlisi, el benefici sembla estendre’s més enllà de l’efecte estabilitzador de l’os vascular: quan s’inicia la teràpia després de l’aparició de menopausa, càncer-la millora significativa de la supervivència específica; l’etapa tumoral no va tenir influència. Aquí, els no-nitrogen aminobisfosfonats clodronats i els aminobisfosfonats àcid zoledrònic i ibandronat van ser igualment efectius. No es va mostrar cap benefici per pamidronat. L'altre bifosfonats no s’ha pogut avaluar l’eficàcia perquè s’havia tractat amb poques dones.
  • * El selectiu serotonina-norepinefrina inhibidor duloxetina millorat dolor en les articulacions i qualitat de vida amb la teràpia amb inhibidors d 'aromatasa (la puntuació del dolor es va reduir en una mitjana de 0.82 punts més que en el placebo grup).

Nota addicional

  • La supressió ovàrica redueix el risc a llarg termini de recurrència en carcinoma de mama receptor positiu en pacients més joves:
    • Supervivència lliure de malaltia 8 anys després de l'inici de l'estudi:
      • Només tractament amb tamoxifè: 78.9%.
      • Combinació de tamoxifè més supressió ovàrica: 83.2%.
      • Combinació de exemestà més la supressió ovàrica: 85.9%.
    • Taxes globals de supervivència als vuit anys:
      • Només tractament amb tamoxifè: 91.5%.
      • Combinació de tamoxifè més supressió ovàrica: 93.3%.
      • Combinació de exemestà més la supressió ovàrica: 92.1%.

Antiestrògens

Ingredients actius Característiques especials
Fulvestrant KI en insuficiència hepàtica greu
  • Mode d’acció: antagonista dels estrògens sense efecte residual semblant als estrògens (regulació descendent dels receptors d’estrògens).
  • Ús en carcinoma de mama metastàtic o avançat localment sensible a les hormones de dones postmenopàusiques, o en recurrències o fracàs del tractament amb tamoxifè.
  • En pacients amb carcinoma de mama positiu per receptors d’estrògens metastàtics, la combinació de fulvestrant i l'inhibidor de l'aromatasa anastrozol es va demostrar que tenia beneficis a llarg termini en un assaig clínic aleatoritzat. Va prolongar la supervivència global: la supervivència mitjana va ser de 49.8 mesos enfront de 42.0 mesos a la anastrozol grup.
  • En un assaig de fase III, l’inhibidor de PIK3 alpelisib, en combinació amb fulvestrant, gairebé es va duplicar la supervivència lliure de progressió en pacients amb càncer de mama receptor hormonal positiu i HER2 negatiu.

Moduladors selectius del receptor d’estrògens (SERM).

Ingredients actius
El tamoxifèn
  • Mode d’acció: antagonista d’estrògens: mamari; estrogen-agonista: endometrial.
  • El tamoxifè es converteix en el metabòlit actiu endoxifè mitjançant el citocrom P450 (CYP) enzims, entre altres vies.
  • Nota: el genotip CYP2D6 d’un pacient proporciona informació sobre la concentració plasmàtica d’endoxifè que s’ha d’assolir; El 20-33% dels pacients amb tamoxifè no aconsegueixen la concentració terapèutica desitjada de concentració plasmàtica d’endoxifè en dosi estàndard.
  • Teràpia d'elecció en el carcinoma de mama positiu al receptor hormonal.
  • La teràpia antihormonal amb tamoxifè o un inhibidor de l’aromatasa (vegeu més amunt) redueix no només el risc de recurrència, sinó també el de carcinoma de mama contralateral (-52 per cent; risc relatiu 0.48; 0.22-0.97).
  • Les dones joves (<35 anys) amb carcinoma de mama receptor hormonal positiu es beneficien més (reducció del risc de recurrència) de la supressió de la funció ovàrica en combinació amb tamoxifè o exemestà que de la teràpia amb tamoxifè sol.

Agonistes de GnRH (Anàlegs de GnRH) (supressió ovàrica, OFS; supressió de la funció ovàrica).

Agències
Goserelina
  • Mode d’acció: suprimir la producció ovàrica d’estrògens → nivells sèrics d’estrògens ↓, fins a nivells en dones postmenopàusiques.

Teràpia dirigida (teràpia dirigida, menys coneguda com a teràpia de biologia molecular o molecular).

Les substàncies utilitzades en la teràpia específica bloquegen específicament els processos de cèl·lules cancerígenes importants per al creixement del teixit tumoral. Anticossos monoclonals

Substàncies actives
Bevacizumab
pertuzumab
Trastuzumab, emtasina
  • Mode d'acció Bevacizumab: anticòs IgG1 humanitzat monoclonal recombinant contra VEGF.
  • Mode d'acció pertuzumab: anticòs monoclonal recombinant humanitzat de la classe IgG que s’uneix a HER2 (però a un epítop diferent de l’anticòs HER2 trastuzumab).
  • Mode d'acció trastuzumab: anticòs contra el factor de creixement HER2 / neu.
  • Carta de mà vermella: Herceptin (trastuzumab), 03/23/2017: monitoratge funció cardíaca abans, durant i després del tractament amb trastuzumab per reduir la incidència i la gravetat de la disfunció ventricular esquerra i la congestió cor fracàs (CHI).
  • Mode d'acció Trastuzumab emtansina: L’anticòs trastuzumab s’acompanya d’una citotoxina (derivat de maytansina DM1). La citotoxina es transporta de forma inactiva a les cèl·lules tumorals i només hi té un efecte citostàtic. Suau cap a les cèl·lules sanes.
  • Pacients amb carcinoma de mama HER2-positiu, en el qual encara es poden detectar cèl·lules tumorals després del neoadjuvant quimioteràpia, el conjugat anticòs-fàrmac trastuzumab emtansina pot protegir-se de les recurrències més llargues que l’únic anticòs trastuzumab.

Inhibidor de la tirosina cinasa

Ingredient actiu
Neratinib
  • Mode d'acció: unió irreversible als dominis intracel·lulars TKI de HER1, HER2 i HER4 b
  • Indicació: teràpia adjuvant en pacients adults amb carcinoma de mama en fase inicial sobreexpressat / amplificat HER2 amb receptor hormonal positiu que va completar la teràpia adjuvant basada en trastuzumab fa menys d’un any
  • Efectes secundaris: Diarrea (93.6%), nàusea (42.5%), fatiga (27.3%), vòmits (26.8%), Mal de panxa (22.7%), exantema (15.4%), pèrdua de gana (13.7%), superior Mal de panxa (13.2%), estomatitis / mucositis (11.2%) i espasmes musculars (10.0%)

Inhibidor de la tirosina cinasa EGFR

Agències
Lapatinib
  • Mode d’acció: bloqueja el receptor EGF i el receptor HER2.

Inhibidor de CDK4 / 6 (inhibidor de CDK4 / 6).

Ingredients actius
Abemaciclib
Ribociclib
  • Mode d’acció: inhibidor selectiu de les quinases dependent de la ciclina (CDK) 4 i 6; augmenta l’eficàcia dels socis terapèutics antihormonals mitjançant efectes sinèrgics.
  • IQWiG (2/6/2020): en conseqüència, per a la teràpia endocrina inicial amb ribociclib en combinació amb l'inhibidor de l'aromatasa letrozol i per al seguiment de la teràpia endocrina amb ribociclib més fulvestrant, el benefici addicional no està demostrat. Per a una teràpia endocrina inicial amb ribociclib més fulvestrant, en canvi, hi ha una indicació d’un petit benefici addicional.
  • Nota: En dones premenopàusiques o perimenopàusiques, la teràpia endocrina s’ha de combinar amb un agonista de LHRH.
  • Assaig MONALEESA-7 (estudi de fase III): el ribociclib en combinació amb la teràpia hormonal en dones premenopàusiques amb càncer de mama avançat prolonga de manera significativa la supervivència global: de dones premenopàusiques no tractades, el 70.2% encara vivia als 42 mesos. CONCLUSIÓ: Dones amb FC + / El càncer de mama avançat HER2 hauria de tenir accés a inhibidors de CDK4 / 6 com el ribociclib.

Inhibidor de mTOR²

Ingredients actius
Everolimus
  • Mode d’acció: inhibidor de mTOR² (objectiu de rapamicina en mamífers), bloqueja una proteïna que té un paper important en processos metabòlics importants en les cèl·lules tumorals → perllonga la supervivència en el carcinoma de mama metastàtic; contraresta la reabsorció òssia

Les dades de l’assaig BOLERO-2 demostren que l’everolisme inhibidor del mTOR², en combinació amb l’exemestà, inhibidor de l’aromatasa, perllonga significativament la supervivència lliure de progressió (SFP) en dones postmenopàusiques amb càncer de mama avançat en ER + / HER2.

Bloqueig Her2 dual

En el carcinoma de mama metastàtic HER2-positiu, bloqueig doble Her2 amb el monoclonal anticossos trastuzumab i pertuzumab amb quimioteràpia que conté taxans és estàndard en la teràpia de primera línia. Al judici CLEOPATRA, la combinació de docetaxel amb trastuzumab i pertuzumab millora de la supervivència sense progressió (PFS). Resultats de l'anàlisi d'un subgrup de l'assaig HER2CLIMB: Tucatinib (inhibidor de molècula petita de HER2 per al tractament del càncer de mama HER2-positiu; dosificació; 300 mg per via oral, 2 vegades al dia) a més de trastuzumab i capecitabina (precursor de 5-fluorouracil) perllonga significativament la supervivència en dones amb càncer de mama metastàtic HER2 positiu amb cervell metàstasis (tumors filles al cervell), al cap d’un any, el 40.2% dels pacients tucatinib la teràpia combinada encara no tenia progressió del SNC (progressió de la malaltia al centre sistema nerviós) (braç de control: 0 pacients).

Teràpia del càncer de mama triple negatiu (TNBC)

El pronòstic del càncer de mama triple negatiu metastàtic promet millorar-se mitjançant la immunoteràpia amb inhibidors del punt de control.L’assaig IMpassion-130 va demostrar un benefici significatiu i clínicament rellevant de la immunoteràpia amb un inhibidor del punt de control en el TNBC metastàtic. Tanmateix, això només s'aplica als pacients en què les cèl·lules immunes que s'infiltren amb tumors que expressen PD-L1 cobreixen almenys l'1% de la superfície tumoral (PD-L1 IC +), que és el cas aproximadament del 40% dels TNBC no tractats. El risc de progressió o mort en càncer de mama metastàtic triple negatiu es redueix un 35% amb la teràpia de primera línia amb pembrolizumab a més de la quimioteràpia en comparació amb la quimioteràpia sola.

Inhibidors de PARP en la teràpia de tumors BRCA avançats

Els inhibidors de PARP bloquegen un enzim implicat en la reparació de l’ADN. Olaparib, de la classe de les drogues conegut com PARP (poli-ADP-ribosa inhibidors de la polimerasa), ja s’utilitza per tractar BRCA-positius càncer d'ovari. En un primer estudi de fase III aleatoritzat en obert amb olaparib (dosi de 300 mg / dia), es van millorar els resultats dels pacients amb càncer de mama BRCA positiu (+ HER2 negatiu) en comparació amb la quimioteràpia estàndard: amb olaparib, el temps mitjà fins a la progressió va ser de 7.0 mesos en comparació amb 4.2 mesos amb quimioteràpia estàndard. L’inhibidor de la PARP talazoparib, que evita la reparació de defectes de còpia a les cèl·lules tumorals, també prolonga la supervivència lliure de progressió (19.5 a 22.3 mesos) en càncer de mama BRCA1 / 2 avançat en un assaig de fase III.

Quimioteràpia

Quimioteràpia adjuvant

Segons les recomanacions de la Conferència de St Gallen del 2011, les indicacions per a la quimioteràpia adjuvant inclouen:

  • Luminal tipus B
    • ELS 2 negatius
    • ELS 2 positius
  • HER 2 positiva (no luminal)
  • Triple negatiu (ductal)
  • Luminal A en malalties avançades, per exemple.
    • ≥ 4 ganglis limfàtics
    • Qualificació 3
    • Ki-67 ≥ 14%

Avís:

  • Si la quimioteràpia adjuvant no s’inicia als 120 dies posteriors al diagnòstic de carcinoma de mama operable, això provoca pèrdues de supervivència d’un 30% aproximadament.
  • Teràpia amb l'analògic GnRH goserelina pot prevenir l’aparició prematura de menopausa degut a la quimioteràpia i preserva la fertilitat en dones premenopàusiques amb carcinoma de mama negatiu per al receptor hormonal.

Els següents règims de quimioteràpia són actualment d’ús comú S3 pauta (7) pàg. 340.

Esquema Ciclofosfamida (C) Antraciclines: Doxorubicina(A) Epirubicina (E). 5-fluorouracil (F) Taxans (T): paclitaxel (P) docetaxel (D) Metotrexat (MTX) Wdh. (cicle)
FEC 500-600 mg / m2 iv d 1 100 mg / m2 iv d 1 (E) 500-600 mg / m2 iv d 1 cada 3 setmanes
FAC / CAF 500-600 mg / m2 iv d 1 60 mg / m2 iv d 1 (A) 500-600 mg / m2 iv d 1 cada 3 setmanes
CEF 75 mg / m2 po d 1-14 60 mg / m2 iv d 1 +8 (E) 500 mg / m2 iv d 1 - - cada 4 setmanes
AC-T 600 mg / m2 iv d 1 cicle 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) cicle 1-4 1 75 mg / m2 d 1 (P) cicle 5-8 alternativament, 80 mg / m2 d 1, 1 2 vegades a la setmana. cada 3 setmanes
AC-D 600 mg / m2 iv d 1 cicle 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) cicle 1-4 1 00 mg / m2 d 1 (D) cicle 5-8 cada 3 setmanes
TAC 500 mg / m2 iv d 1 50 mg / m2 iv d 1 (A) - 75 mg / m2 d 1 (D) - cada 3 setmanes

Observacions / Recomanacions

  • La quimioteràpia combinada adjuvant pot reduir la recurrència i la mortalitat.
  • Dosi intensitat de les antraciclines: Doxorubicina 20 mg / m2 / setmana, epirubicina com a mínim 30 mg / m2 / setmana. El previst dosi la intensitat s’ha de mantenir a causa de l’eficàcia.
  • Teràpia endocrina adjuvant (posterior a la quimioteràpia) en cas d’estat positiu del receptor hormonal (pos. ER i / o pos. PgR).
  • A causa d’un risc cardíac més elevat, el trastuzumab no s’ha d’administrar de forma concomitant amb antraciclines (doxorubicina, epirubicina). En aquest cas, el trastuzumab s’administra després de completar l’antraciclina administració o, en el cas de règims esglaonats, juntament amb el taxà.
  • En la malaltia HER-2 positiva, pertuzumab i trastuzumab juntament amb la quimioteràpia que conté taxans són ara estàndard en la teràpia de primera línia (assaig CLEOPATRA).
  • En pacients amb càncer de mama amb carcinoma de mama localment avançat o metastàtic, la quimioteràpia amb ciclofosfamida en combinació amb la teràpia antiHER2 pot ser la millor via per a pacients molt grans en lloc de la teràpia amb docetaxel (deguda toxicitat reduïda amb bona eficàcia).

Quimioteràpia sistèmica primària (PST)

Això també es coneix com a quimioteràpia neoadjuvant (NACT) i ara és el tractament estàndard que es dóna als pacients amb:

  • Càncer de mama localment avançat (LABC: càncer de mama localment avançat).
    • Definició:
      • > 5 cm clínicament, mamogràficament o ecogràficament.
      • Assegurat pell afectació (enrogiment, ulceració).
      • Infiltració toràcica de la paret (múscul o costella),
      • Axil·lar infiltrat per tumors limfa nodes, fixos.
      • Afecten metàstàticament els ganglis limfàtics de l’àpex axil·lar o infraclavicular
  • Carcinoma de mama primari irresecable
  • Carcinoma de mama inflamatori

Sentinella limfa els nodes s’han d’extirpar abans de començar la quimioteràpia. La teràpia neoadjuvant pot donar lloc a una taxa més alta de conservació de mama. L’efecte és més gran en els carcinomes negatius del receptor hormonal. Si s’indica una quimioteràpia neoadjuvant, ha d’incloure una antraciclina i un taxà (trastuzumab + pertuzumab si HER2 és positiu). Cal fer 6-8 cicles. L'extensió de la radiació postoperatòria es basa en la propagació del tumor original abans de la quimioteràpia, no en els resultats posteriors a la quimioteràpia. La quimioteràpia se sol combinar amb una ablació posterior seguida de radioteràpia, poques vegades a la inversa. Ocasionalment, es pot realitzar una cirurgia de conservació de mama posteriorment. Notes addicionals

  • Assaig BrighTNess: en la forma altament agressiva de carcinoma de mama triple-negatiu en fase 2 o 3 (TNBC) amb i sense mutacions BRCA de la línia germinal, l’inhibidor de PARP velaparib en combinació amb quimioteràpia neoadjuvant estàndard no va augmentar la taxa de remissió completa patohistològica (pCR) . Una anàlisi secundària d’un assaig clínic aleatoritzat de 604 dones amb càncer de mama triple negatiu en estadis II a III va mostrar que neoadjuvant teràpia sistèmica va proporcionar conservació mamària en el 53.2% dels pacients que d’altra manera haurien requerit mastectomia, augmentant el percentatge de pacients elegibles per a la conservació mamària del 76.5% al ​​diagnòstic al 83.8%.

Recomanacions dietètiques durant la quimioteràpia

En un estudi de fase II, de 129 dones amb un tumor de mama en estadi II / III HER2 negatiu no metastàtic que van planejar una quimioteràpia AC-T o FEC-T neoadjuvant, durant tres dies de el dejuni amb sopa, brou i te abans que la quimioteràpia semblés augmentar les taxes de resposta i millorar la regressió del tumor. Limitació: petit nombre de participants; pobra adherència (només un terç al el dejuni-imitació dieta grup mantingut el dejuni per a quatre cicles de quimioteràpia i només una cinquena part per a tots els cicles de quimioteràpia); esperen resultats de proves més grans. Llegenda