Objectiu terapèutic
Assoliment de la remissió (remissió dels símptomes de la malaltia).
Recomanacions de teràpia
Criteris SLiM-CRAB de mieloma múltiple que requereixen teràpia.
El requisit de la teràpia es produeix formalment quan es compleix algun dels següents criteris SLiM-CRAB:
| Biomarcadors que defineixen el mieloma (criteris SLiM). |
|
| Danys als òrgans (criteris CRAB). |
|
Llegenda: CT = tomografia assistida per ordinador; PET-CT = tomografia per emissió de positrons/tomografia assistida per ordinador.
La teràpia es basa en l’etapa:
- Etapa I - "esperar i veure" (exàmens periòdics):
- Mieloma ardent ("mieloma ardent"): normalment no hi ha teràpia ("vigila i espera")
- Teràpia, però, a les constel·lacions d'alt risc (per exemple, proteïna monoclonal ≥ 30 g / L), els focus del mieloma a medul · la òssia (RM), quocient per a la prova de cadena lleugera lliure fora del rang normal (0.3 - 1.6))
- Mieloma ardent ("mieloma ardent"): normalment no hi ha teràpia ("vigila i espera")
- Mieloma múltiple sintomàtic (MM; vegeu més avall "Criteris SLiM-CRAB de mieloma múltiple que requereixen teràpia").
- Etapa II - Radioteràpia (radioteràpia, radiatio), perquè el plasmacitoma és altament radiosensible. Malgrat això, radioteràpia només es pot utilitzar per tractar focus tumorals individuals (vegeu més endavant Radioteràpia).
- Etapa II / III: generalment combinada quimioteràpia (vegeu més avall) i radioteràpia.
- Els individus <70 anys (sense comorbiditats greus / malalties concomitants) haurien de rebredosi teràpia amb autòlegs trasplantament de cèl·lules mare (sang trasplantament de cèl·lules mare) després de la teràpia d’inducció.
- Substitució de immunoglobulines en deficiència d’anticossos.
- Bifosfonats (teràpia concomitant) per prevenir lesions òssies osteolítiques (destrucció òssia per reabsorció òssia); en el cas de procediments dentals, es requereix profilaxi amb antibiòtics durant la teràpia amb bifosfonats
- Vegeu també a "Altres teràpies".
Nota: profilaxi antibiòtica precoç amb levofloxacina (fluoroquinolona) redueix el risc d'infecció en un 34% en pacients amb mieloma recentment diagnosticats. Més notes
- Els pacients d'edat avançada (> 75 LY) amb mieloma múltiple semblen tenir un benefici limitat de la combinació habitual triple! El PRIMER assaig (Investigació en primera línia de REVLIMID /Dexametasona (Talidomida estàndard) per al tractament de primera línia va demostrar la superioritat de la combinació de lenalidomida i baixdosi dexametasona sobre la combinació estàndard de melfalan/prednisona/ talidomida (MPT) en termes de supervivència lliure de progressió (PFS) i supervivència global (SO) en pacients ancians. A la lenalidomida-dexametasona grupal, la taxa de SO a quatre anys va ser del 52% contra el 39% amb MPT (HR 0.72). Nota: La toxicitat de la combinació de dos medicaments és inferior a la de la combinació de tres medicaments. La teràpia contínua va millorar significativament la supervivència lliure de progressió fins a la primera recaiguda (PFS-1), a la segona recaiguda (PFS-2) i la supervivència global ( OS) en una anàlisi agrupada. L'extensió de PFS-2 fa probable que el benefici durant la primera fase de remissió no sigui negat per una segona remissió reduïda.
- Selinexor (inhibidor de XPO1; "inhibidor selectiu de l'exportació nuclear", SINE; això impedeix que les cèl·lules tumorals creen supressors tumorals proteïnes del nucli), en combinació amb la dexametasona, va aconseguir remissions en una quarta part dels pacients amb mieloma múltiple en un assaig de fase 2 en pacients que estaven “fora de teràpia”; El 26% dels pacients presentava una disminució detectable de les proteïnes del mieloma plasmàtic d'almenys el 50% (inclosos 2 pacients amb una remissió completa estricta).
- Lenalidomida s’ha aprovat com a monoteràpia per al tractament de manteniment d’adults amb mieloma múltiple recentment diagnosticat que han rebut autòlegs trasplantament de cèl·lules mare (ASCT) (Comissió Europea, 2017). Altres indicacions inclouen (vegeu també més avall *):
- Per al tractament d’adults amb mieloma múltiple no tractat que no siguin transplantables.
- En combinació amb dexametasona per al tractament del mieloma múltiple en adults que han rebut almenys una teràpia prèvia
- Teràpia amb cèl·lules CAR-T *: resultat de l'estudi de fase I: la remissió es va aconseguir en 28 dels primers 33 pacients (85%); es va completar en 15 pacients (45%), no s'espera una cura en el plasmacitoma; 6 dels 15 pacients amb remissió completa han recaigut des de llavors (recurrència de la malaltia); les remissions van durar una mitjana d'11.8 mesos.
- Carta de mà vermella sobre la talidomida: correu de seguretat antidrogues AkdÄ | 32-2015: la inicial dosi de talidomida quan s'utilitza en combinació amb melfalan s’ha de reduir en pacients majors de 75 anys.
- Carta de mà vermella activada pomalidomida: Correu de seguretat contra les drogues AkdÄ | 17-2016: en casos rars (menys d'1 / 1,000), hepatitis La reactivació B es produeix en pacients que van rebre pomalidomida en combinació amb dexametasona i prèviament van ser infectats amb l'hepatitis B virus (VHB).
- Carta de mà vermella sobre la lenalidomida: correu de seguretat de drogues AkdÄ | 39-2016: nova nota important sobre la reactivació de les infeccions víriques.
- Adults amb mieloma múltiple no tractat prèviament que no són elegibles trasplantament ha de rebre lenalidomida en combinació amb bortezomib i la dexametasona.
* Teràpia amb cèl·lules T CAR ("cèl·lules T del receptor de l'antigen quimèric"): les pròpies cèl·lules T del pacient són manipulades genèticament fora del cos (ex vivo) amb receptors de l'antigen quimèrics ("CAR") per dirigir-se específicament a càncer. Aquestes cèl·lules es reinfusionen al cos. Després s’uneixen a les característiques tumorals corresponents (en aquest cas: “antigen de maduració de les cèl·lules B” (BCMA)) al limfoma cèl·lules, la qual cosa condueix a una resposta immune sostinguda mitjançant l'alliberament de quimiocines, citocines i lítiques molècules. Efectes secundaris: L'alliberament dels missatgers endògens esmentats anteriorment (tempesta de citoquines) pot resultar alt febre i danys als òrgans que posen en perill la vida; altres possibles efectes secundaris inclouen la síndrome de lisi tumoral (TLS; descarrilament metabòlic potencialment mortal que es pot produir quan es destrueix de sobte un gran nombre de cèl·lules tumorals) i la neurotoxicitat (propietat d’una substància que té un efecte perjudicial sobre el teixit nerviós).
Agents (indicació principal)
Citostàtics
- Pacients en forma: teràpia amb melfalan (dosi elevada); seguit de cèl·lula mare autòloga trasplantament.
- Pacients no aptes: limitat durada de la teràpia VMP (bortezomib/ melphalan /prednisona) o el règim continu de Rd (lenalidomida / dexametasona) (supervivència mitjana sense progressió d’uns dos anys aproximadament).
- Advertència: Melphalan és tòxic per a cèl·lules mare (no utilitzar-lo abans de la mobilització de cèl·lules mare).
- Aquí no es proporciona cap informació sobre les dosis, ja que sovint es produeixen canvis en els règims respectius quimioteràpia.
Combinacions terapèutiques per al tractament de primera línia del mieloma múltiple.
| Esquema | Ingredients actius / dosificació | Durada del cicle | Recompte de cicles | Approval |
| VCd | Bortezomib (V) Ciclofosfamida (C) Dexametasona (d) |
3 | TE: normalment 3-4 (o fins a HDT). | EU |
| VRd |
Bortezomib (V) Lenalidomida (R) Dexametasona (d) |
3 | TE: normalment 3-4 (o fins a HDT). NTE: 5 cicles màxims de 8, Rd fins a la progressió o toxicitat. |
UE, CH |
| RVD lite | Lenalidomida (R) bortezomib (V) Dexametasona (d) |
5 | RVd durant 9 cicles i després RV durant 6 cicles més. Manteniment de la lenalidomida opcional fins a progressió o toxicitat |
EU |
| (D-) VMP |
Daratumumab (D) Bortezomib (V) (a partir del cicle 2) Melfalan (M) Prednisona (P) |
6 | D: cicle setmanal 1, 3 cicles setmanals 2-9, després 4 setmanals fins a la progressió o toxicitat VMP màx. 9 cicles | UE, CH |
| (D-) Rd |
Daratumumab (D) Lenalidomida (R) Dexametasona (d) |
4 |
D: cicles setmanals 1-2, 2 cicles setmanals 3-6 i després 4 setmanals. Rd fins a la progressió o toxicitat. |
EU |
Llegenda
- TE = pacients elegibles per trasplantament.
- NTE = pacients per als quals el trasplantament no és una opció.
- HDT = quimioteràpia a dosis elevades
Es poden utilitzar els següents agents per al fracàs del tractament (règims seleccionats):
| Esquema | Requisits d'admissió | Comentaris |
| Basat en lenalidomida | ||
| Carfilzomib / lenalidomida / dexametasona | Des de la 2a línia | |
| Ixazomib / lenalidomida / dexametasona | Des de la 2a línia | |
| Elotuzumab / lenalidomida / dexametasona | Des de la 2a línia | |
| Daratumumab/ lenalidomida / dexametasona (DRd). | Des de la 2a línia | Daratumumab supervivència lliure de progressió perllongada en un assaig de fase III-quan s’afegeix a melphalan, prednisonai bortezomib (del 50.2% al 71.6%; el 90.9% dels pacients van aconseguir la remissió, que va ser completa en el 42.6%) |
| Basat en Bortezomib | ||
| Daratumumab / bortezomib / dexametasona | Des de la 2a línia | |
| Panobinostat / bortezomib / dexametasona | A partir de la 3a línia (després de la teràpia prèvia amb bortezomib i lenalidomida). | |
| més | ||
| Carfilzomib / dexametasona | Des de la 2a línia | |
| Monoteràpia de Daratumumab | Després de la pre-teràpia i la progressió de l’inhibidor del proteasoma i l’immunomodulador durant l’última línia | |
| Pomalidomida / dexametasona | A partir de la 3a línia (després de la teràpia prèvia amb bortezomib i lenalidomida) i la progressió durant l'última línia | |
| Bendamustina / prednisona | Des de la teràpia primària | |
| Isatuximab en combinació amb pomalidomida i la dexametasona (POM-DEX). | Han demostrat la progressió de la malaltia després de dues teràpies, inclosa la lenalidomida i un inhibidor del proteasoma (IP), i en l'última teràpia. | Teràpia per al mieloma múltiple recidivant i refractari (MM) en adults. |
| Carfilzomib en combinació amb la dexametasona, l’anticòs CD38 isatuximab. | Pacients amb mieloma múltiple (MM) recidivant o refractari (r / r) | Estudi IKEMA: sense progressió més llarg, amb toxicitat comparable. |
| Conjugat anticòs-fàrmac belantamab-mafodotina, en què l’anticòs belantamab indueix la captació dirigida del fàrmac citostàtic mafodotina. | L'aprovació es limita a pacients adults que han rebut almenys 4 teràpies anteriors. Aquests haurien d'incloure almenys un inhibidor del proteasoma, un agent immunomodulador i un anticòs monoclonal anti-CD38. | L’aprovació es basa en es basa en els resultats de l’estudi DREAMM-2. |
- Talidomida / lenalidomida *: inhibeix el monoclonal immunoglobulines; en combinació amb dexametasona *; aprovat per a teràpia primària i recaiguda.
- Bortezomib (inhibidor del proteasoma) - en combinació amb dexametasona; aprovat per a teràpia primària i recaiguda.
- Carfilzomib (inhibidor del proteasoma irreversible): en combinació amb la dexametasona; des de 2015, la Comissió Europea ha aprovat el carfilzomib en combinació amb lenalidomida i dexametasona; utilitzat en recaigudes.
- Elotuzumab - anticòs monoclonal lgG1 (immunoglobulina G1) dirigit contra la glicoproteïna SLAMF7. Aquesta glicoproteïna s’expressa a la superfície de les cèl·lules del mieloma i de les cèl·lules mortals naturals mecanisme d'acció of elotuzumab es basa en l’activació de cèl·lules assassines naturals (cèl·lules NK) i en la citotoxicitat cel·lular mediada per anticossos (ADCC). En estimular les cèl·lules assassines naturals, elotuzumab pot influir així en la resposta immune i la defensa del propi tumor del cos com a substància immuno-oncològica. L'estudi de fase III "Eloquent-2" va concloure que elotuzumab pot reduir el risc de progressió de la malaltia i el risc de mortalitat en un 30%.
- Isatuximab (anticòs monoclonal; s’uneix a un epítop específic del receptor CD38): a ICARIA-MM (estudi de fase III), isatuximab / POM-DEX va donar lloc a una millora estadísticament significativa de la supervivència lliure de progressió (PFS) (PFS mediana 11.53 mesos vs. 6.47 mesos després de POM-DEX sol).
- Ixazomib (inhibidor del proteasoma): s'utilitza en recaigudes; en combinació amb lenalidomida més dexametasona, supervivència lliure de progressió perllongada de 17.6 a 26.3 mesos
- Daratumumab (l’anticòs monoclonal reconeix l’antigen CD 38 a la superfície cel·lular, això condueix a la destrucció de les cèl·lules plasmàtiques); aprovat per a teràpia primària i recaiguda; Indicacions de 2a línia: almenys tres fracassos previs del tractament
- Pomalidomida (immunomodulador); relacionats amb la talidomida i la lenalidomida; utilitzat en recaigudes.
- Es va observar una resposta particularment bona en pacients refractaris a agents més nous (incloent pomalidomida i carfilzomib).
- Va millorar els resultats dels pacients quan l'agent es va utilitzar en combinació amb bortezomib i dexametasona.
Efectes secundaris: leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP): tingueu en compte diagnòstic diferencial per símptomes neuropsiquiàtrics nous o que empitjoren.
- Primera línia: daratumumab en combinació amb bortezomib, melfalan i prednisona (D-VMP): tractament d’adults amb mieloma múltiple recentment diagnosticat que no són elegibles per al trasplantament autòleg de cèl·lules mare. Nota: el Daratumumab pot causar mort hepatitis Reactivació del virus B (VHB).
Tots els agents se solen administrar amb quimioteràpia. * L’addició de lenalidomida a la teràpia d’inducció de melphalan-prednisona en pacients ancians (> 65 anys) prolonga significativament la supervivència lliure de progressió. Febrer de 2015, Lenalidomida va rebre l'aprovació de la Comissió Europea per al tractament de pacients adults amb mieloma múltiple no tractat que no es poden trasplantar. Més notes
- Pacients amb mieloma múltiple recidivant o refractari (recaigut o mieloma múltiple sense tractament):
- Venetoclax (inhibidor de la proteïna BCL-2, que protegeix múltiples cèl·lules de mieloma de la mort cel·lular programada) en combinació amb bortezumab i dexametasona, supervivència lliure de progressió prolongada (22.4 vs. 11.5 mesos); es va observar un augment de la mortalitat (taxa de mortalitat) a la venetoclax grup degut a un augment de la taxa d’infecció.
Mesures de suport / suport
- Gestió del dolor
- Teràpia osteoprotectora amb bisfosfat en combinació amb vitamina D i calci.
- Si és necessari, radioteràpia local (radioteràpia) de fractura-Propens (fractura òssia-prone) o seccions esquelètiques fracturades; si cal, estabilització esquelètica quirúrgica (per exemple, espondilodesi / enduriment quirúrgic de seccions espinals, cifoplàstia / procediment mínimament invasiu per al tractament de fractures vertebrals de la columna toràcica mitjana i inferior i columna lumbar)
- Transfusions de sang per anèmia (anèmia) o trombocitopènia (disminució del nombre (<150,000 / µl) de plaquetes (trombòcits) a la sang)
- Immunoglobulina administració en infeccions bacterianes recurrents (recurrents).
Crisi hipercalcèmica
Recomanacions de teràpia
- La diüresi forçada, és a dir, augmenta molt la producció d'orina amb l'ajut de diürètics (agents deshidratants) amb substitució simultània de líquids.
- Bifosfonats (medicament escollit per a la hipercalcèmia induïda per tumors (calci excés)).
- Glucocorticoides (inhibició de les cèl·lules de plasmocitoma, reduint així els nivells elevats de calci sèric).
