Leucèmia limfocítica crònica: teràpia farmacològica

Objectiu terapèutic

Prolongació de la supervivència

Recomanacions de teràpia

  • La quimioteràpia (vegeu més avall) és pal·liativa (teràpia pal·liativa), per tant, és tan tardana (estratègia “vigila i espera”) i tan suau com sigui possible (durada del tractament: durant molts anys): un recompte elevat de limfòcits no és en si mateix una indicació per a la teràpia. Inici de la teràpia: signes pronunciats de desplaçament de la medul·la òssia o símptomes relacionats amb la malaltia, com ara la simptomatologia B (vegeu "Símptomes - Queixes" a continuació) o fatiga (cansament o esgotament):
    • Augment ràpid de la insuficiència de medul·la òssia
    • Anèmia hemolítica autoimmune refractària als corticoides (anèmia) o trombocitopènia autoimmune (reducció de les plaquetes (coàguls de sang) a causa dels autoanticossos)
    • Limfocitosi progressiva (augment del> 50% en 2 mesos, temps de duplicació dels limfòcits inferior a 6 mesos a partir d’un recompte de limfòcits> 30 G / l)
    • Limfàtica ampliació del node> 10 cm o progressió ràpida (progressió de la malaltia).
    • Esplenomegàlia simptomàtica o progressiva (esplenomegàlia;> 6 cm que s’estén per sota de l’arc costal).

    Avís:

    • Si és moderat però estable trombocitopènia or anèmia és present, és possible esperar a iniciar teràpia fins i tot a l’etapa Binet C.
    • En el cas de l’LL cremant (baixa activitat, recompte de limfòcits <30,000 / μl, temps de duplicació de limfòcits> 12 mesos), l’esperança de vida és aproximadament normal, és a dir, teràpia no està indicat.
  • Primera línia teràpia: tret que hi hagi una contraindicació a teràpia amb anticossos, quimioimmunoteràpia (combinació de quimioteràpia amb anti-CD20 anticossos) és preferible a quimioteràpia sol.
    • Els pacients que no tinguin una deleció de 17p / mutació TP53 haurien de rebre quimioteràpia basada en l’administració d’un anticòs CD20:
    • Pacients d'alt risc amb deleció de 17p / mutació TP53: tractament en el marc d'un assaig clínic; si no és possible → inhibidor de primera línia de la brutona tirosina cinasa (BTK) ibrutinib Ibrutinib va ​​obtenir millors resultats que un estàndard d’atenció a la bendamustina i al rituximab en un assaig de fase 3: les taxes de supervivència generals entre teràpies no eren diferents; Les taxes de supervivència a 2 anys van ser del 95% en el grup de bendamustina més rituximab, del 90% en el grup ibrutinib i del 94% en el grup ibrutinib més rituximab
  • Teràpia de segona línia
    • Pacients d'alt risc amb deleció de 17p: teràpia amb teràpia combinada basada en ibrutinib o idelalisib (amb rituximab o ofatumumab, respectivament) o amb venetoclax (s'aplica independentment de si es detecta una deleció de 17p i / o una mutació TP53 després d'una recaiguda tardana o tardana de la malaltia)
    • Recaiguda precoç de la malaltia sense eliminació de 17p: recaiguda precoç de la malaltia o malaltia refractària sense eliminació de 17p / mutació TP53 → teràpia amb ibrutinib o teràpia amb teràpia combinada basada en idelalisib (amb rituximab o ofatumumab, respectivament)
    • Recaiguda tardana (> 2 anys després del final de la quimioimmunoteràpia) sense supressió de 17p: repetir la teràpia primària o considerar la teràpia amb nous agents, com ara un inhibidor de la quinasa
  • Les indicacions per a la quimioteràpia inclouen la presència d'algun dels següents criteris, a més de l'estadi C de Binet:
    • Ocurrència o empitjorament de anèmia (anèmia) / trombocitopènia (deficiència de plaquetes).
    • Esplenomegàlia massiva (> 6 cm per sota del marge costal), progressiva o simptomàtica (ampliació de la melsa)
    • Limfadenopatia massiva (> 10 cm de diàmetre), progressiva o simptomàtica (inflor de limfa nodes).
    • Leucocitosi progressiva (temps de duplicació de limfòcits <6 mesos o augment del 50% en 2 mesos a partir de 30,000 limfòcits / μl)
    • Citopènia autoimmune refractària a la teràpia estàndard.
    • Símptomes B. (pèrdua de pes no desitjada > 10% en 6 mesos, febre de causa desconeguda superior a 2 setmanes, suors nocturns superiors a 1 mes, forma fatica / turmentant severa fatiga).
  • Si cal, ús de monoclonal anticossos (per exemple, B. Alemtuzumab) en cèl·lules B tipus CLL (B-CLL), en pacients per als quals quimioteràpia no és una opció o que no responen adequadament a la quimioteràpia.
  • Teràpia de recaiguda / progressió (progressió de la malaltia).
    • La selecció de la teràpia es basa en el moment i la presència d’una mutació del17p / TP53 en el moment de la recaiguda
      • Si no hi ha del17p / TP53 en aquest moment: repetir la teràpia primària possible si es produeix més de dos anys després del final de la quimioteràpia o més d’un any després de finalitzar la quimioteràpia.
    • Sota un inhibidor de la quinasa (com ibrutinib or idelalisib) en la situació de recaiguda: teràpia amb l'inhibidor BCL-2 venetoclax.
  • Si cal, en pacients joves amb un bon general condició: altdosi teràpia seguida d’al·logènica trasplantament de cèl·lules mare.
  • Wg. una defensa immune deficient és sovint una antibiosi (teràpia amb antibiòtics) necessària, si és necessari també subministrament de immunoglobulines.
  • Vegeu també a "Teràpia addicional" (trasplantament de cèl·lules mare).

Substàncies actives (indicació principal)

Agents citostàtics

La quimioteràpia per a la LLC es pot administrar amb els següents agents:

  • Bon general condició (AZ): ciclofosfamida, fludarabina, i rituximab En pacients joves sense comorbiditats rellevants, la combinació de les anteriors citostàtics allarga la supervivència.
  • Pobre AZ (general condició): clorambucil or bendamustina (nota: advertències sobre l’augment de la mortalitat) Teràpia més adequada: clorambucil + obinutuzumab (mirar abaix).
  • No es proporciona informació sobre la dosificació aquí, ja que els canvis en els règims respectius són habituals amb la quimioteràpia.

Anticossos monoclonals

Avís:

  • Abans de començar el tractament amb ibrutinib, els pacients haurien de ser examinats per detectar la infecció pel VHB.
  • Si la serologia és positiva, a fetge s’ha de consultar l’expert en malalties abans d’iniciar el tractament.
  • Pacients amb positiu hepatitis Serologia B que ho requereixin ibrutinib s’ha de controlar / tractar d’acord amb les normes mèdiques per evitar la reactivació del VHB.

Notes addicionals

  • CLL de tipus cel·lular B (B-CLL), en pacients en què la quimioteràpia no és una opció o que no responen adequadament a la quimioteràpia: Alemtuzumab (anticòs monoclonal) per deficiència de TP53, en combinació amb cortisona.
  • Per a pacients refractaris a fludarabina i alemtuzumab, ofatumumab* està aprovat per a teràpia de primera línia en combinació amb clorambucil or bendamustina de pacients no aptes per a la teràpia basada en fludarabina.
    • Obinutuzumab (anticòs monoclonal dirigit contra CD20): en comparació amb la quimioteràpia sola, el temps fins a la progressió de la malaltia es va duplicar; la combinació d’obinutuzumab amb clorambucil és més eficaç que el clorambucil sol
  • Venetoclax: inhibidor oral de BCL-2 per restaurar processos naturals d’apoptosi en cèl·lules CLL alterades. Això s’evita mitjançant una sobreexpressió de BCL-2. La inhibició de l’apoptosi (mort cel·lular programada) i la desregulació de la proliferació són elements centrals en la patogènesi (desenvolupament de la malaltia) de leucèmia limfocítica crònica.Indicacions: pacients amb LLC recaiguda o refractària amb evidència d’una supressió de 17p o mutació TP53.
    • Teràpia de primera línia: pacients amb eliminació de 17p / mutació TP53 que no són elegibles per al tractament amb un inhibidor de la via del receptor de cèl·lules B (BCR)
    • Teràpia de segona línia: pacients amb deleció de 17p / mutació TP53 després del fracàs d’un inhibidor de la BCR.
    • Teràpia de tercera línia: pacients sense deleció de 17p / mutació TP53 després del fracàs de la quimioterapia i tractament amb un inhibidor de la BCR.
  • En un estudi de fase II, ibrutinib i venetoclax en combinació freqüentment es van aconseguir remissions completes (remissió temporal o permanent dels símptomes de la malaltia) associades a eliminació de cèl·lules tumorals de la medul · la òssia; als 12 mesos, la proporció de pacients en remissió completa era del 88%; en el 61% d’aquests pacients, la citometria de flux tampoc no va mostrar més leucèmia cèl·lules de la medul·la òssia.
  • Alguns pacients refractaris amb LLC del tipus de cèl·lules B (LLA de cèl·lules B) segueixen sent ajudats per la immunoteràpia amb la seva pròpia T modificada genèticament limfòcits (Teràpia de cèl·lules T CAR * *; "CAR" = "Receptor de l'antigen quimèric"): PFS mediana (supervivència anglesa sense progressió; supervivència lliure de progressió) va ser de 12.3 mesos en pacients amb remissió parcial / completa, la supervivència global mediana va ser 12.4 mesos (comparació: ibrutinib: mitjana de 3 mesos).

* Ofatumumab des de llavors ha rebut una extensió d'aprovació per a no tractats prèviament leucèmia limfocítica crònica* * Teràpia de cèl·lules T CAR ("cèl·lules T del receptor de l'antigen quimèric"): les pròpies cèl·lules T del pacient estan equipades amb receptors d'antígens quimèrics ("receptor de l'antigen quimèric", CAR) fora del cos (ex vivo) a nivell genètic, per tant específicament orientat al càncer. Aquestes cèl·lules es reinfusionen al cos. A continuació, s'uneixen a les característiques tumorals adequades a la limfoma cèl·lules, la qual cosa condueix a una resposta immune sostinguda mitjançant l'alliberament de quimiocines, citocines i lítiques molècules. Efectes secundaris: L'alliberament de les substàncies missatgeres endògenes esmentades anteriorment (tempesta de citocines) pot resultar elevada febre i danys als òrgans que posen en perill la vida; altres possibles efectes secundaris inclouen la síndrome de lisi tumoral (TLS; descarrilament metabòlic potencialment mortal que es pot produir quan es destrueix de sobte un gran nombre de cèl·lules tumorals) i la neurotoxicitat (propietat d’una substància que té un efecte perjudicial sobre el teixit nerviós). Trasplantament al·logeni de cèl·lules mare de sang

Per a pacients d’alt risc, al·logènics sang trasplantament de cèl·lules mare també s’ha de discutir. Hemolítica autoimmune aguda anèmia o autoimmune trombocitopènia (AITP).