Què és una tirosina cinasa?
La tirosina cinasa és un grup específic de enzims que s’assignen funcionalment a proteïnes quinases en un sentit bioquímic. Les proteïnes quinases transfereixen reversiblement (possibilitat de reacció posterior) grups fosfats al grup OH (grup hidroxi) de l’aminoàcid tirosina. El grup fosfat es transfereix al grup hidroxi de la tirosina d’una altra proteïna. Mitjançant aquesta fosforilació reversible descrita anteriorment, les tirosina quinases poden influir decisivament en l’activitat de proteïnes i, per tant, tenen un paper important en les vies de transducció de senyals. La funció de les tirosina quinases com a dianes farmacèutiques s'utilitza principalment terapèuticament, per exemple en oncologia.
La tasca i la funció
Les tirosina quinases s’han de subdividir primer en tirosines quinases lligades a la membrana i no lligades a la membrana per comprendre la seva funció. Les tirosina quinases lligades a la membrana poden tenir la seva pròpia activitat proteica quinasa, de manera que la funció quinasa s’activa com a part del complex receptor al membrana cel · lular. En cas contrari, les tirosina quinases unides a la membrana poden estar funcionalment lligades al complex receptor, però no poden estar directament localitzades al seu interior.
En aquest cas, la tirosina quinasa i el receptor creen un enllaç a través del qual es transmet un senyal específic a la quinasa a través del receptor. En el cas d’una tirosina quinasa no lligada a la membrana, la quinasa es troba al citoplasma o al nucli d’una cèl·lula. Depenent del disseny estructural amb funció associada, es poden donar diferents exemples de tirosina quinases.
Exemples de tirosina quinases unides a la membrana són les insulina receptor, el receptor EGF, el receptor NGF o el receptor PDGF. Això demostra que les cascades de senyalització mitjançant tirosina quinases són processos vitals en el cos humà. El insulina El receptor regula l'alliberament d'insulina el pàncrees en relació amb els àpats.
El receptor EGF té llocs d’unió específics per a diversos lligands, inclosos EGF o TNF-alfa. Com a lligand proteic, l’EGF (factor de creixement epidèrmic) té un paper destacat com a factor de creixement (proliferació i diferenciació cel·lular). El TNF-alfa, en canvi, és un dels marcadors proinflamatoris més forts del cos humà i té un important paper diagnòstic en el diagnòstic de la inflamació.
Al seu torn, el PDGF és un factor de creixement alliberat pels trombòcits (sang plaquetes), que indueix el tancament de la ferida i, segons els resultats de la investigació actual, també juga un paper en el desenvolupament de la hipertensió pulmonar. Exemples de tirosina quinases no lligades a la membrana són les quinases ABL1 i Janus. En principi, una cascada de senyalització amb informació específica sempre procedeix de la mateixa manera estereotípica en el cas d’una tirosina cinasa.
En primer lloc, un lligand adequat s’ha d’unir a un receptor, que normalment es troba a la superfície de les cèl·lules. Aquesta connexió s’estableix generalment per una estructura proteica congruent de lligand i receptor (principi key-lock) o per la unió a determinats grups químics del receptor (grups fosfat, sulfat, etc.). L’estructura proteica del receptor es modifica per la connexió.
Especialment en les tirosina quinases, el receptor forma homodímers (dues subunitats de proteïnes idèntiques) o heterodímers (dues subunitats de proteïnes diferents). Aquesta anomenada dimerització pot conduir a l’activació de les tirosina quinases, que, com ja s’ha esmentat anteriorment, es troben directament al receptor o al costat citoplasmàtic (cap a l’interior de la cèl·lula) del receptor. Mitjançant l’activació, els grups hidroxi de residus de tirosina del receptor s’uneixen a grups fosfats (fosforilació).
Aquesta fosforilació crea llocs de reconeixement per localitzats intracel·lularment proteïnes, que posteriorment es pot unir a ells. Ho fan mitjançant seqüències específiques (dominis SH2). Després d'unir-se als grups fosfats, s'inicien cascades de senyal altament complexes el nucli cel·lular, que al seu torn condueix a la fosforilació.
Cal assenyalar que la fosforilació per tirosina quinasa pot influir en l'activitat de proteïnes en ambdues direccions. Per una banda, es poden activar, però per altra banda també es poden inactivar. Per tant, es fa evident que un desequilibri en l’activitat de la tirosina cinasa pot conduir a una sobreestimulació dels processos associats al factor de creixement, que en última instància condueix a l’augment de la proliferació i la diferenciació (pèrdua de material genètic cel·lular) de les cèl·lules del cos. Aquests són els processos clàssics de desenvolupament tumoral. Tanmateix, els mecanismes reguladors defectuosos de les tirosina quinases també juguen un paper decisiu en el desenvolupament de diabetis mellitus (insulina receptor), arteriosclerosi, hipertensió pulmonar, certes formes de leucèmia (especialment CML) o de cèl·lules no petites pulmó càncer (NSCLC).
Tots els articles d'aquesta sèrie:
