Productes
El metotrexat està disponible comercialment com a solució per a ús parenteral i en forma de pastilles. Vegeu també a sota metotrexat xeringa precomplerta (baixadosi).
Estructura i propietats
El metotrexat (C20H22N8O5, Mr = 454.44 g / mol) és un àcid dicarboxílic que existeix com a cristal·lí de groc a ataronjat pols que és pràcticament insoluble en aigua. El metotrexat es va desenvolupar com a àcid fòlic analògic.
Efectes
El metotrexat (ATC L01BA01, ATC L04AX03) té efectes antineoplàstics, immunosupressors i antiinflamatoris. Es va desenvolupar originalment com a àcid fòlic antagonista per càncer teràpia, però ara s’utilitza en paxis principalment per a malalties reumàtiques inflamatòries. L'efecte citostàtic es deu a la inhibició de diversos àcid fòlic-dependent enzims en la síntesi de purines i pirimidines, inhibint així la síntesi d’ADN i, per tant, la proliferació de cèl·lules tumorals.
Mecanisme d'acció
L'acció del metotrexat es basa en la inhibició de l'àcid dihidrofòlic reductasa, un enzim clau en la via biosintètica de l'àcid fòlic. Catalitza la reducció de l'àcid fòlic a àcid dihidrofòlic i, a més, a l'àcid tetrahidrofòlic, que es requereix per a la síntesi de nucleòtids de purina. El metotrexat també inhibeix altres enzims a la via de biosíntesi de l'àcid fòlic, com la timidilat sintetasa, responsable de la síntesi de pirimidina. El bloqueig d’aquests passos dependents del folat inhibeix la síntesi d’AMP, GMP, ADN i ARN, cosa que provoca l’aturada del cicle cel·lular i, per tant, la inhibició de la proliferació de cèl·lules tumorals. El mode d’acció immunosupressor o antiinflamatori del metotrexat no s’ha aclarit completament (vegeu la literatura).
Indicacions
Metotrexat com a agent citostàtic (teràpia amb dosis elevades):
- Limfocític agut i mieloide leucèmia.
- Limfomes no Hodgkin, especialment limfomes del SNC.
- Tumors sòlids com el càncer de mama, pulmó i bufeta, així com tumors malignes de cap i coll i coriocarcinomes
- Osteosarcoma en nens i adolescents
El metotrexat com a immunosupressor (teràpia en dosi profunda) és adequat per al tractament de certes malalties autoimmunes com:
- Reumatoide artritis, artritis idiopàtica juvenil.
- Formes greus de psoriasi
- Més rar avui: malaltia de Crohn i esclerosi múltiple
Vegeu també a la secció injecció precomplerta de metotrexat (baixadosi).
Dosi
Segons l’etiqueta del medicament. En càncer teràpia, el metotrexat es dosifica significativament més alt que en la teràpia immunosupressora (alt dosi fins a 12 ′ 000 mg / m2, dosi baixa de 5-15 mg a la setmana). En la teràpia amb dosis elevades, l’efecte del metotrexat és antagonitzat per l’addicional administració d’àcid fòlic per evitar efectes secundaris greus causats per danys a les cèl·lules que es divideixen ràpidament.
Contraindicacions
El metotrexat està contraindicat durant la hipersensibilitat embaràs i lactància, en pacients amb disfunció renal, deteriorament hepàtic, malalties preexistents del sistema hematopoètic, immunodeficiència, úlceres gastrointestinals i infeccions greus o existents i consum excessiu d'alcohol. Cal posar èmfasi especial en la disfunció renal. Detalls complets de precaucions i interaccions es pot trobar al fulletó d’informació sobre drogues.
Interaccions
Interaccions amb AINE, glucocorticoides, antibiòtics, alopurinol, teofilinai els anticoagulants orals són els principals motius de preocupació. Eliminació de metotrexat es produeix gairebé completament a través dels ronyons per filtració glomerular i secreció tubular activa. Només una petita fracció s'excreta per mitjà de bilis. Els agents que redueixen l’eliminació del metotrexat causen toxicitat. Es produeix una interacció important quan probenècid es pren de forma concomitant. Inhibeix tant la secreció tubular renal com l’excreció biliar d’anions orgànics, la qual cosa resulta en una reducció de la eliminació de metotrexat. Malgrat això, probenècid poques vegades s’utilitza a la pràctica actualment. Colestiramina té l’efecte contrari. Augmenta l'excreció biliar i, per tant, la eliminació de metotrexat. Per tant, es pot utilitzar en casos de sobredosi de metotrexat o disfunció renal. Colestiramina avui també s’utilitza poques vegades. Els AINE també són anions orgànics i poden provocar-los interaccions, que és particularment significatiu a càncer teràpia amb dosis elevades de MTX. La literatura informa que el desplaçament del metotrexat prové de unió a proteïnes augmenta molt sang nivells. Això provoca una severa toxicitat hematològica i gastrointestinal, que pot provocar la mort. S'han descrit altres interaccions amb glucocorticoides, antibiòtics com el trimetoprim i el trimetoprim combinats amb sulfametoxazol, alopurinol, teofilina, i anticoagulants orals, entre d'altres.
Efectes adversos
Símptomes gastrointestinals com mucositis oral, diarrea, nàusea, el malestar abdominal es troba entre les reaccions adverses més freqüents. Medul · la òssia depressió també s’observa amb freqüència, segons la dosi o la funció renal i la possible acumulació. El metotrexat i el seu principal metabòlit 7-hidroximetroxat estan units al poliglutamat de les cèl·lules. Aquests poliglutamats de metotrexat s’acumulen als teixits i sobretot a l’intestí prim epiteli. Un altre efecte secundari advers molt comú és l’augment de fetge enzims (transaminases); greu fetge es poden produir danys. A diferència dels efectes secundaris gastrointestinals, es pot prevenir l’augment de la transaminasa substituint l’àcid fòlic per teràpia amb metotrexat. Altres efectes secundaris: disfunció renal, pell erupció cutània, poques vegades la pèrdua de cabell, pneumonitis i reaccions al·lèrgiques. Laboratori regular monitoratge de la funció renal i hepàtica és, doncs, essencial a causa del perfil d'efecte secundari.
