La calcineurina (CaN) és una proteïna fosfatasa que té un paper important en l'activació de sistema immune Cèl·lules T, però també és activa en altres calci-vies de senyalització mediades per tot el cos. Desfosforilant la proteïna NF-AT, aquest enzim inicia una sèrie de general transcripcions que són les principals responsables del treball característic de Limfòcits T.. Gràcies a aquesta posició clau, la calcineurina és el punt de partida de diversos procediments terapèutics per a la immunosupressió.
Què és la calcineurina?
Estructurat, l’enzim està format per dues subunitats: la calcineurina A (aproximadament 60 kDa) proporciona funció catalítica i porta un lloc d’unió a la calmodulina, mentre que la calcineurina B (aproximadament 19 kDa) és reguladora activa i té dues calci llocs d’unió iònica. En estat fonamental, el CaN està inactiu perquè una part de la proteïna bloqueja el lloc actiu, cosa que es coneix com a autoinhibició. Enquadernació de calci-Es necessita ions calci i insulina calmodulina per a una activació completa. Com a fosfatasa, la calcineurina s’assigna al número CE 3.1.3.16, que inclou aquells enzims que catalitzen la desfosforilació hidrolítica de residus de serina i treonina d'altres proteïnes.
Funció, acció i rols
El lloc d’unió al substrat de l’enzim és selectiu principalment per NF-ATc (factor nuclear de les cèl·lules T activades, citosòlic). Aquest factor de transcripció està present al citoplasma de limfòcits. En estat fonamental, el NF-Atc està fosforilat i, per tant, inactiu. El paper de la calcineurina en la resposta immune comença amb la captació d’un antigen (per exemple, un virus, un bacteri o components de cèl·lules degenerades) per una cèl·lula del sistema immune (monòcits, macròfags, cèl·lules dendrítiques i cèl·lules B). Aquesta substància es processa i es presenta a la superfície de la cèl·lula. Al contacte de les cèl·lules presentadores d’antígens amb el receptor de cèl·lules T de les cèl·lules T, s’inicia una cascada de senyalització. Aquests estímuls extracel·lulars augmenten el calci concentració a la cel·la. Es produeix la unió d’ions calci a CaN B, que mitjançant un canvi estructural de la proteïna allibera el domini autoinhibidor de CaN A i media la unió de la calmodulina a CaN A. Per la qual cosa, la calcineurina esdevé totalment activa catalíticament i desfosforila la regió rica en serina (SRR) amino terminal de NF-ATc. Això es tradueix en un canvi conformacional de NF-ATc, com a conseqüència del qual el factor de transcripció es transporta al nucli. Allà, desencadena la transcripció de diversos gens que són responsables, entre altres coses, de la producció d’interleucina com la IL-2. IL-2 també garanteix l'activació de les cèl·lules T ajudants i la síntesi de citocines, dirigint així el treball de les cèl·lules T citotòxiques. Mentre que les cèl·lules ajudants dirigeixen altres limfòcits en la resposta immune, com per maduració de cèl·lules B en cèl·lules plasmàtiques o memòria cèl·lules i activació de fagòcits: les cèl·lules T citotòxiques són responsables de la destrucció de cèl·lules somàtiques infectades o degenerades. Com que aquesta via no es pot seguir sense calcineurina, l'enzim juga un paper clau en la resposta immune. Un altre objectiu proteïnes de l'enzim són la proteïna d'unió a l'element de resposta a l'AMPc (CREB) amb influència, per exemple, sobre el sistema nerviós i el rellotge intern i el factor potenciador de miocits 2 (MEF2), que és en part responsable de la diferenciació cel·lular durant el desenvolupament embrionari i juga un paper en el estrès resposta d'alguns teixits en adults.
Formació, aparició, propietats i nivells òptims
Existeixen diferents isoformes de les dues subunitats (isoformes CaN A: 3, isoformes CaN B: 2), algunes de les quals s’expressen de manera diferent segons la regió corporal. Destaca en particular el CaN A γ, que es troba exclusivament al testicle i que hi participa esperma maduració allà. Malgrat el seu paper destacat al sistema immune i els nervis, es pot suposar que la calcineurina es troba en gairebé tots els teixits. La regulació no es fa tant a través d’un augment o disminució de la síntesi, sinó a través de l’inhibidor de la calcineurina CAIN. Això impedeix, per exemple, la desfosforilació de NF-AT. La regulació de la retroalimentació negativa per RCAN1 garanteix que no es generin concentracions citosòliques excessives de CaN. En aquest procés, el NF-AT activat (desfosforilat) s’uneix al general promotor de RCAN1 al nucli, provocant així la transcripció. El RCAN1 resultant s’uneix a CaN i inhibeix la seva activitat.
Malalties i trastorns
La calcineurina és l’objectiu actiu dels inhibidors de la calcineurina com la ciclosporina, pimecrolimusi tacrolimus. La inhibició de l’acció fosfatasa del CaN provoca immunosupressió, cosa desitjable, per exemple, després trasplantament d’òrgans per reduir la probabilitat de rebuig o en malalties autoimmunitàries per combatre processos inflamatoris. Per tant, els inhibidors de CaN també s’utilitzen per al tractament de malalties reumatoides. Altres enfocaments que s'estan explorant actualment són el tractament de tuberculosi infecció, esquizofrènia i diabetis. L'aparició exclusiva de CaN A γ al testicle implica un possible paper en el desenvolupament de anticonceptius. En casos de cardíac hipertròfia que implica la via CaN-NA-FT, es podria prevenir el desenvolupament de la hipertròfia administració d’inhibidors de CaN. Gent amb Síndrome de Down en tenen tres 21 cromosomes en lloc de les dues habituals, que codifiquen una proteïna inhibidora de la calcineurina. Aquest inhibidor evita que la calcineurina interaccioni amb les cèl·lules de sang d'un sol ús i multiús. i desencadenant processos de proliferació en ells. Això és particularment important en el cas dels tumors, ja que asseguren la seva sang subministrament mitjançant calcineurina, entre altres coses. Per tant, intervenir en aquest punt pot prevenir eficaçment la progressió de càncer. Per exemple, es troba una incidència molt menor de tumors en persones amb Síndrome de Down, i s'espera que la inhibició dirigida d'aquest procés aporti avantatges en la lluita contra càncer en el futur. Recentment, també hi ha hagut proves creixents que la desregulació de la calcineurina relacionada amb l'edat també pot tenir un paper en el desenvolupament de malalties neuronals com ara La malaltia d'Alzheimer malaltia. La investigació sobre les vies de senyalització en què està implicat l’enzim revela cada vegada més taques blanques al mapa bioquímic. Al mateix temps, obre l’esperança que una varietat de malalties diferents es puguin entendre i tractar millor en el futur amb l’ajut d’aquesta proteïna clau.
