P-glicoproteïna
La glicoproteïna P (P-gp, MDR1) és un transportador d’efluents actiu primari amb un pes molecular de 170 kDa, pertanyent a la superfamília ABC i format per 1280 aminoàcids. P-gp és el producte del -gene (anteriorment:). P és per a, ABC és per a.
Aparició
La glicoproteïna P es troba en diversos teixits del cos humà. Es localitza a la membrana apical de les cèl·lules:
- Intestí prim i gros (enteròcits): es transporten de nou cap a la llum intestinal.
- Fetge (membrana canalicular): transport a la vesícula biliar.
- Sang-cervell barrera, la placenta, barrera hemorràgica: funció barrera.
- Ronyó (túbul proximal): eliminació a l’orina.
function
Els substrats entren a la proteïna des de la porció interna de la bicapa lipídica mitjançant obertures. P-gp transporta els seus substrats unidireccionalment i contra el concentració gradient fora del membrana cel · lular amb consum d’ATP. El P-gp proporciona una barrera de transport per a moltes substàncies, especialment xenobiòtics (substàncies estranyes al cos) i agents farmacèutics. Té un paper a desintoxicació, protegint el cos i els òrgans sensibles de substàncies no desitjades evitant que siguin absorbits o excretats activament bilis o orina.
En teràpia contra el càncer
La glicoproteïna P es va descobrir originalment en cèl·lules CHO resistents a diversos fàrmacs el 1976 (Juliano, Ling, 1976). La P-gp és un factor implicat en el desenvolupament de l'anomenada (MDR), que és el desenvolupament de la resistència creuada dels tumors a citoestàtics diferents mecànicament i estructuralment. les drogues. Com a resultat, anticancerigen les drogues no arriben al seu lloc d’acció dins de la cèl·lula i continuen sent ineficaços.
Substrats P-gp
La glicoproteïna P té una especificitat de substrat excepcionalment àmplia. Transporta centenars de substàncies predominantment hidròfobes amb pesos moleculars que oscil·len entre els 330 i els 4000 Da. Aquests inclouen, per exemple (selecció):
| Antidiarreica: | Loperamida |
| Antihelmíntiques: | Ivermectina |
| Antihistamínics: | Bilastin |
| Antitrombòtics: | Dabigatran |
| Bloquejadors beta: | Talinolol, celiprolol |
| Bloquejadors de canals de calci: | Diltiazem, verapamil |
| Glucocorticoides: | Dexametasona |
| Glicòsids cardíacs: | Digoxina |
| Inhibidors de la proteasa del VIH: | Indinavir, ritonavir, saquinavir. |
| Immunosupressors: | Ciclosporina, Tacrolimus. |
| Neurolèptics: | Acepromazina |
| Procinètica: | Domperidona |
| Setrone: | Ondansetron |
| Estatines: | Atorvastatina |
| Fàrmacs citostàtics: | Colchicina, doxorubicina, etopòsid, metotrexat, paclitaxel (Taxol), vinblastina, vincristina |
Digoxina és un exemple ben estudiat i és rellevant per la seva estreta gamma terapèutica. Molts substrats de P-gp també són metabolitzats simultàniament per l'enzim CYP3A4. Així, el les drogues també estan sotmesos a una barrera metabòlica.
Interaccions farmacèutiques
Hi ha molta evidència que la P-gp exerceix una influència important en la farmacocinètica dels seus substrats. Per tant, droga-droga interaccions són possibles, particularment a través de la inhibició o inducció de P-gp. Inhibidors de la p-gp: els agents que inhibeixen la glicoproteïna P poden augmentar absorció, biodisponibilitati -per exemple, a la central sistema nerviós. Al mateix temps, eliminació es redueix. A més, els inhibidors poden invertir la resistència de càncer cèl·lules a medicaments citostàtics. Exemples: Quinidina, verapamil, claritromicina, eritromicina, itraconazol, mefloquine Inductors de P-gp: al contrari, quan s’administren simultàniament inductors de P-gp, la funció barrera de P-gp augmenta i eliminació es promou. Exemples: Rifampicina, Herba de Sant Joan.
