Melanoma maligne: teràpia farmacològica

Objectius terapèutics

  • Millora del pronòstic
  • Pal·liatiu

Recomanacions de teràpia [pauta S3]

  • Primera línia teràpia: extirpació in toto (extirpació quirúrgica del tumor en la seva totalitat, és a dir, mantenint una distància de seguretat).
  • Teràpia per a metàstasi locoregional (etapa III) [pauta S3].
    • Satèl·lit i en trànsit metàstasi (metàstasis tumorals regionals formades a una distància de més de 2 cm del tumor primari i localitzades als conductes limfàtics de drenatge): si existeix la possibilitat de resecció R0 (no hi ha tumor residual) → tractament quirúrgic de metàstasis satèl·lites i en trànsit.
    • Limfàtica node metàstasi: Infestació del gangli limfàtic sentinella amb un diàmetre màxim de metàstasi de 0.1 mm, es pot oferir des de 1.0 mm limfa dissecció del node Nota:melanoma-la supervivència específica no es veu afectada (si. u. “Quirúrgica teràpia").
  • Etapa II (IIA, IIB, IIC): coadjuvant teràpia sistèmica.
    • IIA: es pot oferir baixdosi teràpia amb interferó alfa.
    • IIA / C: s’hauria d’oferir teràpia amb interferó alfa.
  • Etapa III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): els fàrmacs que anteriorment s’utilitzaven amb èxit en l’etapa IV han rebut l’aprovació de la situació adjuvant en l’etapa III (com a teràpia de sistema adjuvant / suplementari o de suport):
    • Als pacients en tumors de l'AJCC 2017 tumor III AD se'ls hauria d'oferir una teràpia adjuvant amb un anticòs anti-PD1.
    • Als pacients en tumors AJCC 2017 fase III AD amb mutació BRAF V600E o V600K se’ls ha d’oferir una teràpia adjuvant amb un inhibidor BRAF i MEK.
      • Dabrafenib + trametinib
      • Nivolumab
      • Pembrolizumab
  • Etapa IV (distant metàstasi present): cirurgia, radioteràpia (radiatio), coadjuvant nivolumab, quimioteràpia, la quimioterapia combinada i la "Teràpia dirigida".
    • Als pacients amb tumor AJCC 2017 etapa IV (NED) se’ls hauria d’oferir una teràpia adjuvant amb un anticòs anti-PD1.
    • Per a la mutació BRAF V600, la teràpia amb un inhibidor BRAF en combinació amb un inhibidor MEK o una teràpia inhibidora del punt de control (monoteràpia PD-1 o PD1 + CTLA-4 teràpia amb anticossos) s’hauria de proporcionar. Actualment, no hi ha dades disponibles sobre la millor teràpia seqüencial d’inhibidors BRAF / MEK i inhibidors de punts de control.
    • En la mutació c-KIT sensible a l’inhibidor c-KIT, un inhibidor de la quinasa c-KIT4 és una opció per a la teràpia dirigida després d’una immunoteràpia sense èxit amb inhibidors del punt de control.
    • In melanoma en pacients amb metàstasis no resecables (tumors filles que no es poden extirpar quirúrgicament) s’hauria d’avaluar l’opció d’immunoteràpia amb inhibidors del punt de control. En aquest context, PD-1 anticossos o la seva combinació amb ipilimumab són superiors a la monoteràpia amb ipilimumab en termes de supervivència lliure de progressió (supervivència sense progressió de la malaltia). A més, PD-1 anticossos en monoteràpia són superiors a ipilimumab en la supervivència global.
      • La remissió completa es produeix aproximadament en tres de cada quatre melanoma pacients en tractament amb inhibidors de PD-1, és a dir, que romanen lliures de recurrència després de 3 anys, és a dir, el pacient ha càncer amb una alta probabilitat. Quan es va produir la recurrència (recurrència de la malaltia), la taxa de remissió completa va ser aproximadament 4 vegades inferior a la del primer intent de teràpia.
    • Si es fa un règim terapèutic superior (inhibidors de BRAF / MEK o PD-1) anticossos) no són una opció, la monoquimioteràpia amb dacarbazina es pot oferir com a teràpia de sistema establerta a pacients amb melanoma amb metàstasis irresecables.
  • Inoperabilitat: teràpia del sistema amb (veure més avall):
    • Nivolumab
    • Pembrolizumab
    • Ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Encorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + cobimetinib
    • (T-VEC) *

* La injecció intratumoral (al tumor ") pot induir un efecte sistèmic secundari. Els agents citostàtics s’administren en melanoma maligne per a les següents indicacions:

  • Tumors recurrents inoperables (recurrència del tumor).
  • Metàstasis regionals inoperables (tumors filles).
  • Metàstasis a distància

Els següents règims s’utilitzen en el melanoma maligne avançat:

  • Règim de BHD amb BCNU, hidroxiurea i DTIC.
  • Règim BOLD amb bleomicina, vincristina, CCNU, DTIC
  • Règim de DVP amb DTIC, vindesina i cisplatí.
  • Règim CarboTax amb carboplatí i paclitaxel.
  • Règim GemTreo amb gemcitabina i treosulfan

A més, s’utilitzen els següents: Dacarbazina, temozolomida (TMZ), fotemustina.

Pacients amb persones avançades melanoma maligne (etapa IV) es beneficien igualment del tractament de primera línia amb teràpia diana (vegeu més avall) o immunoteràpia en comparació amb quimioteràpia (Vegeu més amunt). Hi va haver una supervivència global significativament millor amb BRAF / MEK o inhibidors del punt de control (un 31% més de supervivència). Aquí no es proporciona informació detallada sobre els ingredients actius i les dosis, ja que els règims de teràpia s’estan modificant constantment. Altres enfocaments terapèutics ("teràpia dirigida").

  • Inhibidors de BRaf, anticossos CTLA-4:
    • Vemurafenib (inhibidor selectiu de l’oncogen B-Raf, una serina / treonina quinasa): el medicament interfereix amb les vies de senyalització dels melanomes. La meitat de tots els melanomes tenen una mutació al BRAF general. Això activa una via de senyalització que fa que la cèl·lula es divideixi sense comprovar. "Vemurafenib apunta a aquesta mutació i apaga la via de senyalització [ingredient actiu aprovat a la UE des del febrer del 2012]. Dabrafenib és un altre agent disponible Advertència sobre vemurafenib:
      • Pot promoure l'aparició de leucèmia limfocítica crònica (CLL).
      • Casos de lesions greus per radiació en pacients que van rebre radioteràpia abans, durant o immediatament després del tractament amb vemurafenib
    • dabrafenib (Inhibidor de la quinasa BRAF; en pacients en els quals hi ha una alteració genètica específica (mutació B-RAF) a la cèl·lula del melanoma) - Indicació: melanoma no resectable o metastàtic.
    • Ipilimumab (bloqueja la proteïna CTLA-4 (antigen del limfòcit T citotòxic-4), que regula l’activitat de les cèl·lules T) - Indicació: melanoma avançat (no resecable o metastàtic).
    • Inhibidor de la via MAPK trametinib s'utilitza en melanoma avançat o metastàtic amb mutació BRAF V600 com a monoteràpia o en combinació amb dabrafenib.
    • Cobimetinib (inhibidor de la quinasa del grup d’inhibidors MEK) s’ha aprovat des del novembre de 2015 en combinació amb vemurafenib per al tractament d’avançats melanoma maligne, en adults amb melanoma metastàtic o inoperable amb mutació BRAF V600. Carta de mà vermella: evidència d’esdeveniments hemorràgics importants (inclosos els intracranials i sagnat gastrointestinal) i augmentat creatina nivells de fosfocinasa (CPK) i rabdomiòlisi amb tractament amb cobimetinib.
  • Inhibidors del punt de control immunitari PD-1 (teràpia anti-PD-1):
    • Nivolumab - Indicacions:
      • Pacients adults amb melanoma avançat (no resecable o metastàtic) independentment de l’estat de la mutació BRAF. Els pacients no pretratats amb un tumor de tipus salvatge BRAF V600 tenen un benefici addicional substancial quan es tracten amb nivolumab.
      • Tractament coadjuvant del melanoma amb limfa afectació ganglionar o metàstasi després de la resecció completa en adults.
    • Efectes secundaris: Fatiga (24.8%), pruïja (17%), diarrea (13%), exantema (13%), nàusea (12%).
    • Pembrolizumab: els pacients majors de 60 anys responen millor que els joves - indicacions:
      • Per a la teràpia de persones avançades, no resecables o ja metastàtiques melanoma maligne.
      • Per a la monoteràpia per al tractament adjuvant del melanoma en fase III del tumor amb afectació dels ganglis limfàtics després de la resecció completa en adults.
      • Com a marcador clínic de l’èxit de la teràpia, fins ara s’ha establert només el vitiligo / malaltia de la taca blanca (possiblement en combinació amb leucotricia / blanqueig de la cabell a la cara, cap i cos).
  • La combinació de PD-1 ("proteïna de mort cel·lular programada 1") teràpia amb anticossos amb l’inhibidor CTLA4 (“proteïna associada a limfòcits T citotòxics 4”) s’ha demostrat que l’ipilimumab és superior en termes de supervivència lliure de progressió.
  • Vegeu també a "Teràpia addicional.

Efectes secundaris de la inhibició del BRAF: artràlgies (dolor en les articulacions), alopècia (la pèrdua de cabell), exantema (erupció cutània), fatiga (cansament), fotosensibilitat, nàusea i picor; papil·lomes i carcinomes de cèl·lules escamoses.

Altres indicacions

  • L’administració d’interferó α-25b (IFN) durant 2 mesos és superior a l’administració de només 13 mesos a dosis més altes en pacients amb melanoma cutani (especialment melanoma ulcerat)
  • Pacients amb melanoma (etapa 4) amb cervell metàstasis: els pacients que van rebre immunoteràpia de bloqueig del punt de control van sobreviure de mitjana més del doble que els que no van rebre immunoteràpia (12.4 versus 5.2 mesos); també va ser millor la seva taxa de supervivència a 5 anys, un 28.1% enfront de l'11.1% en aquells sense immunoteràpia.
  • Tractament combinat amb els inhibidors del punt de control nivolumab i ipilimumab també és eficaç contra cervell metàstasis en pacients amb melanoma maligne. El nivolumab s’uneix al receptor PD-1 i l’ipilimumab s’uneix a la proteïna CTLA-4; per tant, tots dos eviten que les cèl·lules tumorals s'escapen de l'atac de les cèl·lules T. La teràpia es va administrar inicialment fins a 4 cicles amb nivolumab i ipilimumab en combinació, i després es va continuar amb nivolumab fins que es repeteix la progressió del tumor. Les taxes de supervivència van ser del 6 i del 64%, respectivament, i els autors van estimar que la supervivència a 9 any podria arribar al 60%. En el moment de la publicació, el temps mitjà de seguiment era de 92 mesos.
  • Institut de Qualitat i Eficiència de Barcelona salut Atenció (IQWiG): dabrafenib i trametinib s’associa amb una supervivència més llarga i amb menys o més recurrències posteriors.Dabrafenib plus trametinib està aprovat per al tractament adjuvant d’adults amb melanoma en fase III amb mutació BRAF V600 després de la resecció completa, l’eliminació quirúrgica del teixit malalt.
  • KEYNOTE-001: les dades de 5 anys confirmen l’activitat antitumoral i la tolerabilitat a llarg termini pembrolizumab en melanoma avançat. En la població general, el 16% havia aconseguit una resposta completa i el 24% una resposta parcial; els pacients sense tractament van aconseguir una resposta completa en un 25% dels casos i una resposta parcial en un 27%. En el 89 i el 92% dels pacients amb resposta completa, respectivament, encara estava en curs en el moment de l’avaluació.