Càncer de mama (carcinoma mamari): causes

Patogènesi (desenvolupament de la malaltia)

No està exactament clar quines són les causes responsables del desenvolupament del carcinoma de mama. En la majoria dels casos, la malaltia es produeix espontàniament. Fins i tot més que per a les formes familiars de carcinoma de mama, els defectes genètics són els responsables del desenvolupament espontani d’aquest carcinoma. En el 40% dels pacients amb carcinoma de mama, hi ha una mutació p53 com a defecte adquirit.

A més, el carcinoma de mama és majoritàriament (> 50%) una malaltia hormonal-dependent. El carcinoma es desenvolupa en etapes in situ. Encara no està clar si el carcinoma es desenvolupa a partir de cèl·lules normals o cèl·lules que ja han sofert canvis atípics primaris.

Etiologia (Causes)

Causes biogràfiques

Càrrega genètica
- Aproximadament el 30% de tots els pacients amb carcinoma de mama tenen una càrrega familiar.
- En germans o filles de dones amb càncer de mama.
- Risc genètic en funció dels polimorfismes gènics:
  - Gens / SNPs (polimorfisme de nucleòtids simples; anglès: single nucleotide polymorphism):
    - Gens: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
    - SNP: rs796856605 al BRCA1 general.
      - Constel·lació d’al·lels: DI (mutació BRCA1).
      - Constel·lació d’al·lels: DD (mutació BRCA1)
    - SNP: rs80357906 al BRCA1 general.
      - Constel·lació d’al·lels: DI (mutació BRCA1).
      - Constel·lació d’al·lels: DD (mutació BRCA1)
    - SNP: rs80359550 en el gen BRCA2
      - Constel·lació d’al·lels: DI (mutació BRCA2).
      - Constel·lació d’al·lels: DD (mutació BRCA2)
    - SNP: rs180177102 al PALB2 general.
      - Constel·lació d’al·lels: DI (3-5 vegades).
    - SNP: rs2981582 al gen FGFR2.
      - Constel·lació d’al·lels: TC (1.3 vegades per al carcinoma de mama ER +, 1.08 per al carcinoma de mama ER).
      - Constel·lació d’al·lels: TT (1.7 vegades per al carcinoma de mama ER +, 1.17 per al carcinoma de mama ER).
    - SNP: rs3803662 en el gen PLSCR3
      - Constel·lació d’al·lels: TT (1.6 vegades).
    - SNP: rs889312 en una regió intergènica.
      - Constel·lació d’al·lels: CA (1.22 vegades).
      - Constel·lació d’al·lels: CC (1.5 vegades)
    - SNP: rs713041 en el gen GPX4
      - Constel·lació d’al·lels: TC (1.3 vegades).
      - Constel·lació d’al·lels: TT (1.3 vegades)
    - SNP: rs1045485 en el gen CASP8
      - Constel·lació d’al·lels: CG (0.89 vegades).
      - Constel·lació d’al·lels: CC (0.74 vegades)
    - SNP: rs3218536 en el gen XXCC2
      - Constel·lació d’al·lels: AG (0.79 vegades).
      - Constel·lació d’al·lels: AA (0.62 vegades)
  - Amb mutacions en el gen BRCA1 o BRCA2, hi ha un risc de 2 a 9 vegades més gran de desenvolupar malalties. Mutació BRCA, el risc de desenvolupar-se al llarg de la vida (risc de tota la vida) càncer de mama és del 60 al 80% aproximadament. El risc de desenvolupar-se càncer d'ovari és del 40 al 60 per cent per als portadors de mutació BRCA1 i del 10 al 30 per cent per als portadors de mutació BRCA2. En dones amb una mutació BRCA1, una sola embaràs augmenta el risc de càncer de mama; el risc torna a disminuir amb altres embarassos. De la mateixa manera, els períodes llargs d’alletament (> 24 mesos) redueixen el risc de mamar càncer de portadors de BRCA1 un 24%. En dones amb mutació BRCA2, una sola embaràs també augmenta el risc de mama càncer; un efecte protector només va aparèixer després del quart fill.
  - Les mutacions dels gens BRCA1 o BRCA2 representen només el 22-55% dels carcinomes de mama hereditaris. La resta de mutacions conegudes fins ara són rares i presenten una baixa penetrància (risc de patir malalties). Per aquest motiu, no es busca en proves genètiques.
  - En els portadors de BRCA1, el pic de la malaltia s’assoleix deu anys abans que en els portadors de BRCA2. Fins als 80 anys desenvolupen la malaltia
    - Mutacions BRCA1: 72% (la incidència augmenta entre els 30 i els 40 anys).
    - Mutacions BRCA2: 69% (pic als 40 a 50 anys).
    El risc de càncer d'ovari és lleugerament inferior al del càncer de mama, un 44% per a BRCA1 i un 17% per a BRCA2.
  - Els portadors de mutació BRCA3 (RAD51C) també tenen un risc significativament augmentat de mama i càncer d'ovari. Tanmateix, s’estima que la freqüència de portadors de mutació de la línia germinal RAD51C i RAD51D en famílies d’alt risc és d’aproximadament un 1.5% fins a un màxim del 4% (BRCA1: aproximadament 15%, BRCA2: aproximadament 10%). càncer S'ha informat que és aproximadament del 60% al 80% en els portadors de mutacions RAD51C i RAD51D, i el risc de càncer d'ovari és d'aproximadament del 20% al 40%.
  - Sobreexpressió de l’oncogen HER2-neu al cromosoma 17 i regions adjacents al mateix cromosoma.
  - Gen PALB2: una de cada tres dones amb una mutació del gen PALB2 va desenvolupar càncer de mama durant la seva vida
  - Les mutacions en 5 gens de càncer (a més de BRCA1, BRCA2, BARD1, PALB2 i RAD51D) augmenten el risc de càncer de mama triple negatiu ("TNBC") durant tota la vida; les cèl·lules tumorals no tenen receptors per a la les hormones estrògens o progesterona o HER2 (receptor de factor de creixement epidèrmic tipus 2 humà) a la seva superfície. El risc vital es va incrementar en: TNBC un 18% per a dones amb variants patològiques en el gen BRCA1, un 10% per a mutacions en el gen PALB2, un 7% per a BARD1, 6 % per a BRCA2 i 5% per a RAD51D.
Edat: com més gran és l’edat, major és el risc; als 65 anys, el risc de desenvolupar càncer de mama en els propers 10 anys és de 3.5
Factors hormonals
- El nombre d’anys a la vida de la dona quan es troba sota la influència d’estrògens i progestins, especialment els anys previs a la primera gravetat (embaràs), són d’importància crucial per al risc de desenvolupar carcinoma de mama.
- Gravetat
  - Primera gravetat tardana (embaràs) - després dels 30 anys - al voltant del triple augment del risc.
    - Edat de la dona al primer naixement:
      - Els naixements abans dels 30 anys van reduir les taxes de càncer de mama en funció del nombre de nens nascuts:
        
        Primer fill per 5.0
        
        Segon fill per 6.4
        
        Tercer fill per 9.4
    - Només si l’embaràs va durar almenys 34 setmanes gestacionals, es va evidenciar un efecte protector.
    - El naixement després dels 30 anys ja no presentava cap efecte protector.
- Infància: 1.5 a 2.3 vegades augment del risc.
- Alta densitat òssia
- Esveltesa (alt pes corporal magre / massa magra) a l'edat de 10 anys
- Menarquia precoç (primer període menstrual abans dels 12 anys)) - Per tant, el risc de càncer de mama augmenta entre un 50% i un 60% per a les dones que tenien la menarquia als 12 anys en comparació amb les que no tenien el primer període menstrual fins als 16 anys. .
- Tard menopausa (moment de l'últim període menstrual espontani de la vida d'una dona).
- Dones transgènere (individus la identitat de gènere dels quals és contrària al sexe assignat en néixer) i que han rebut tractament hormonal (antiandrògens i estrògens) com a suport per adoptar la identitat de gènere femenina. En un estudi de cohorts, els càncers de mama es van agrupar al voltant dels cinquanta anys després d’una durada mitjana del tractament de 18 anys
Mamogràfic alt Densitat del cos glandular.
- Es van detectar tumors en 6.7 per 1,000 exàmens de dones amb cossos glandulars densos i en 5.5 per 1,000 exàmens de dones amb cossos glandulars no densos
- També és un factor de risc independent per al desenvolupament de carcinomes de mama contralaterals (+ 80%).
Carcinoma de mama de la mare contralateral ("al costat oposat"): augment del risc de 2 a 10 vegades.
Factors socioeconòmics: estat socioeconòmic elevat.

Causes conductuals

Nutrició
- Alt contingut en greixos dieta - Una dieta rica en greixos amb una elevada proporció de carn vermella augmenta, mentre que una dieta rica en greixos disminueix el risc de càncer de mama.
- La carn vermella, és a dir, la carn muscular de porc, vedella, xai, vedella, xai, cavall, ovella, cabra i productes carnis augmenta el risc de carcinoma de mama. La carn vermella està classificada pel món salut Organització (OMS) com a "probablement cancerígena per als humans", és a dir, cancerígena. La carn i els embotits es classifiquen com els anomenats "agents cancerígens definits del grup 1" i, per tant, són comparables (qualitativament, però no quantitativament) a l'efecte cancerigen (causant de càncer) de tabac de fumar. Els productes carnis inclouen els productes que tenen un component carni conservat o millorat en sabor mitjançant mètodes de processament com la salaó, de fumar, o fermentació: salsitxes, embotits, pernil, vedella en conserva, carn seca, seca a l'aire, conserves de carn.
- Alt consum de productes lactis o llet (> 230 ml diaris) - Adventista salut Estudi-2 (AHS-2) amb prop de 52,800 participants: + 22% i + 50% de risc de càncer de mama, respectivament).
- Aliments que contenen acrilamida (carcinogen del grup 2A): s’activa metabòlicament a glicidamida, un metabòlit genotòxic; s'ha demostrat una associació entre l'exposició a l'acrilamida i el risc de càncer de mama positiu al receptor d'estrògens.
- La deficiència de vitamina D sembla augmentar el risc de desenvolupar càncer de mama
- Menjar el sopar després de les 10:16 o just abans d’anar a dormir (augment del risc del 9%) en comparació amb sopar abans de les 2:XNUMX o menjar l’últim àpat almenys XNUMX hores abans d’anar a dormir.
- Deficiència de micronutrients (substàncies vitals): vegeu la prevenció amb micronutrients.
Consum d’estimulants
- Alcohol (> 10 g / dia): per cada 10 g d'alcohol al dia, el risc de càncer de mama augmenta en 4.2
- Tabac (de fumar, fum de segona mà - en dones pre-menopàusiques) - Ja fa temps que se sap que fumar augmenta el risc de càncer de mama. Ara, un estudi va trobar que el tabaquisme passiu també pot augmentar el risc de càncer de mama. Els investigadors també van observar una relació entre dosi i risc de càncer de mama: quant més i més dones fumin passivament, major serà el risc de desenvolupar càncer de mama.
Primera gravetat tardana (embaràs) - després dels 30 anys - aproximadament el triple de risc augmentat.
Període curt d’alletament: com més curt sigui el període d’alletament, major serà el risc de desenvolupar càncer de mama. Això va revelar un metaestudi.
Situació psicosocial
- Treball per torns o treball nocturn (+ 32%) [35, especialment l’alternança de torns primerencs, tardans i nocturns; pot no aplicar-se al treball nocturn habitual: segons l’avaluació de l’Agència Internacional per a la Recerca del Càncer (IARC), el treball per torns es considera “probablement cancerigen” (carcinogen del grup 2A)
- La durada del son <6 h i> 9 h s’associa amb un augment del risc de carcinoma de mama
Excés de pes (IMC ≥ 25; obesitat).
- Un augment de cinc kg / m2 de l’IMC a la postmenopausa augmenta el risc en un 12% relatiu. Per al carcinoma de mama premenopàusic, hi ha una associació negativa
- Pacients amb càncer de mama que ho són excés de pes o els obesos són més propensos a patir un tumor més agressiu i tenen una supervivència menor que els pacients amb pes normal.
- L’augment de l’IMC en el diagnòstic de carcinoma de mama s’associa amb un augment de la mortalitat per totes les causes.
Distribució del greix corporal d'Android, és a dir, greix corporal abdominal / visceral, truncal i central (tipus poma): hi ha una circumferència alta de la cintura o un augment de la proporció cintura-maluc (THQ; relació cintura-maluc (WHR)) ; l’augment de greix abdominal és un factor de risc per al carcinoma de mama postmenopàusic i s’associa amb un major risc de carcinoma de mama negatiu per receptor d’estrògens Quan es mesura la circumferència de la cintura segons la guia de la Federació Internacional de Diabetis (IDF, 2005), s’apliquen els següents valors estàndard:
- Dones <80 cm
El 2006, l’alemany Obesitat La societat va publicar xifres una mica més moderades de la circumferència de la cintura: <88 cm per a les dones.

Causes relacionades amb les malalties

Diabetis mellitus tipus II
Mastopatia - La malaltia mamària més freqüent entre els 35 i els 50 anys, s’associa amb canvis quístics o nodulars fins o gruixuts del teixit mamari. Es creu que l’hiperestrogenisme és la causa.
- El risc de càncer de mama augmenta en un factor d'aproximadament 2 en la mastopatia
- Independentment dels factors familiars, el risc de càncer de mama augmenta aproximadament un terç en les dones amb resultats benignes.
Periodontitis -14% augment del risc; això és especialment cert per a les dones que presenten periodontitis deixar de fumar en els darrers 20 anys (augment del 36% del risc).
Els canvis premalignes (carcinoma ductal in situ (DCIS) i lobular in situ (LCIS)) poden evolucionar cap a carcinoma invasiu. S'estima que durant un període de 10 a 20 anys, aproximadament el 50% d'aquests canvis esdevenen malignes.
Les dones que tenien la malaltia de Hodgkin a la seva joventut (8-18 anys) i que van irradiar la paret toràcica amb la participació de les mames tenen un risc elevat de desenvolupar carcinoma de mama després de 15-30 anys (17,18)

Medicació

Antagonistes del calci: la teràpia a llarg termini> 10 anys augmenta el risc de carcinomes de mama ductals i lobulars
Inhibidors de l'ovulació:
- L'ús de anticonceptius hormonals, en contrast amb l’efecte protector sobre el desenvolupament del càncer d’endometri i d’ovari (càncer d’endometri i ovari), augmenta el risc de desenvolupar càncer de mama en un factor d’1.2 a 1.5 quan es pren durant més de cinc anys [2,14]. 5-10 anys després d’aturar-se ovulació inhibidors (píndoles anticonceptives), aquest efecte ja no es pot detectar.
- Segons un estudi basat en la població, el risc de càncer de mama augmenta amb la durada de l’ús i es normalitza dins dels 5 anys posteriors al cessament de l’hormonal anticoncepció: el risc relatiu va ser d’1.20 i va ser estadísticament significatiu amb un interval de confiança del 95% d’1.14 a 1.26; el risc relatiu va augmentar d’1.09 (0.96-1.23) durant una durada d’ús inferior a un any a 1.38 (1.26-1.51) durant una durada d’ús superior a 10 anys.
Teràpia de reemplaçament hormonal (TRH):
- Hi ha un lleuger augment de les taxes de càncer de mama per sota teràpia de reemplaçament hormonal . Després d’un període d’ús superior a cinc anys, el risc de càncer de mama augmenta menys d’un 0.1% anual (<1.0 per 1,000 dones per any d’ús). Tanmateix, això només s'aplica a la combinació teràpia (teràpia estrogen-progestina), no a teràpia aïllada amb estrògens. Només per estrògens teràpia, el risc mitjà es va reduir realment després d'una durada mitjana d'ús de 5.9 anys. A més, quan es discuteix el risc de carcinoma de mama, cal tenir en compte que l'aplicació d'hormones no és responsable del desenvolupament del carcinoma de mama, és a dir, no té un efecte oncogènic, sinó que simplement accelera el creixement de carcinomes receptors d'hormones positius. . Nota: No obstant això, l'augment del risc és inferior al que es produeix de manera habitual alcohol consum i obesitat.
- El metaanàlisi confirma els riscos de càncer de mama. Aquí, tipus de teràpia, durada del tractament i índex de massa corporal (IMC) són importants factors que influeixen. A continuació, es mostren les conclusions més importants en aquest sentit:
  - Més sovint es van desenvolupar dones amb càncer de mama que van començar la teràpia hormonal després menopausa; el risc també es va detectar per a les monopreparacions, tot i que el risc va ser significativament superior per als usuaris de preparats combinats.
  - Tipus de teràpia
    - Principalment, augmenta la incidència de càncer de mama receptor d’estrògens positiu. El risc de càncer de mama augmenta amb l’IMC perquè estrògens se sap que es produeixen en teixit adipós. Independentment, el risc afegit de estrògens va ser més gran en dones magres que en dones obeses.
    - Ús de combinat preparats hormonals va provocar 8.3 casos de càncer de mama per cada 100 dones en dones de 50 anys o més després de més de 5 anys d’ús (dones que mai van prendre les hormones i tenien entre 50 i 69 anys tenien 6.3 casos de càncer de mama per cada 100 dones), és a dir, l'ús de combinats preparats hormonals condueix a un càncer de mama addicional en 50 usuaris.
      - Quan es prenen estrògens combinats amb progestina intermitent, 7.7 per cada 100 usuaris desenvolupen càncer de mama, és a dir, prendre’ls condueix a un càncer de mama addicional en 70 usuaris.
    - La presa de monopreparacions d’estrògens va donar lloc a 6, 8 casos de càncer de mama per cada 100 dones (dones que mai no van prendre les hormones i tenien entre 50 i 69 anys tenien 6.3 casos de càncer de mama per cada 100 dones) després de més de 5 anys d'ús, el que significa un càncer addicional per cada 200 usuaris.
  - Durada del tractament
    - 1-4 anys: risc relatiu de
      - 1.60 per a combinacions estrogen-progestina.
      - 1.17 per a monopreparacions d’estrògens
    - 5 -14 anys: risc relatiu de
      - 2.08 per a combinacions estrogen-progestina.
      - 1.33 per a monopreparacions d’estrògens
  - Edat de l'usuari en el moment de l'inici del tractament.
    - 45-49 anys: risc relatiu de
      - 1.39 per a monopreparacions d’estrògens.
      - 2.14 per a combinacions estrogen-progestina
    - 60-69 anys: risc relatiu de.
      - 1.08 per a monopreparacions d’estrògens.
      - 1.75 per a combinacions estrogen-progestina
  - Tumors receptors d’estrògens positius (freqüència relacionada amb la durada d’ús).
    - Consum de 5 a 14 anys: risc relatiu de
      - 1.45 per a monopreparacions d’estrògens.
      - 1.42 per a combinacions estrogen-progestina
  - Tumors negatius per receptors d’estrògens
    - Consum de 5 a 14 anys: risc relatiu de.
      - 1.25 per a monopreparacions d’estrògens.
      - 2.44 per a combinacions estrogen-progestina
  - Varia: per a preparats només d’estrògens, no hi havia heterogeneïtat de risc entre estrògens i equins estradiol o entre orals administració i administració transdèrmica.
- CONCLUSIÓ: Cal fer una avaluació acurada del risc-benefici quan teràpia de reemplaçament hormonal s'utilitza.

Raigs X.

Exposició a radiacions ionitzants (vegeu Malaltia de Hodgkin a dalt).

Exposicions ambientals: intoxicacions (intoxicacions).

Alumini?
Diclorodifeniltricloretano (DDT): insecticida prohibit a principis dels anys setanta; fins i tot l'exposició prenatal s'associa amb un major risc de càncer de mama: les dones del terç superior de l'exposició van mostrar una ràtio de probabilitats de 1970, amb un ampli interval de confiança del 5.42%, d'95 a 1.71; dones que no van desenvolupar càncer de mama fins després menopausa (menopausa), de 50 a 54 anys, va mostrar un dosi-augment dependent del risc de càncer de mama; al terç superior de l’exposició, la ràtio de probabilitats va ser de 2.17 (1.13 a 4.19)
Tint per al cabell
- Tints permanents de cabell i allisadors químics (augment del risc per a les dones afroamericanes: 45% si s’utilitzaven aquests productes almenys una vegada durant els dotze mesos anteriors; 12% si es tenien cada cinc a vuit setmanes; augment del risc per als participants blancs) , només eren un 60% i un 7%, respectivament)
- Augment acumulat del risc de càncer de mama negatiu per receptors d’estrògens, progesterona càncer de mama receptor negatiu.
Exposició nocturna elevada a la llum LED tant a l'interior com a l'exterior: la major exposició a la llum es va associar amb un augment de gairebé 1.5 vegades la taxa de càncer de mama
Bifenils policlorats * (PCB).
Dioxina policlorada *

* Pertany als disruptors endocrins (sinònim: xenohormones), que fins i tot en quantitats més petites poden danyar health mitjançant l’alteració del sistema hormonal. Més lluny

Els homes trans, encara que mastectomitzats, també poden desenvolupar càncer de mama. Nota: A. mastectomia és l’eliminació quirúrgica del teixit mamari.