Què és una aberració cromosòmica?
L'aberració cromosòmica estructural correspon bàsicament a la definició de mutació cromosòmica (vegeu més amunt). Si la quantitat de material genètic continua sent la mateixa i només es distribueix de manera diferent, això s'anomena aberració equilibrada. Això es fa sovint per translocació, és a dir, la transferència d’un segment cromosòmic a un altre cromosoma.
Si es tracta d’un intercanvi entre dos cromosomes, s’anomena translocació recíproca. Atès que només es necessita aproximadament el 2% del genoma per produir proteïnes, la probabilitat que aquest gen es localitzi al punt de ruptura i, per tant, perdi la seva funció o es vegi deteriorada és molt baixa. Per tant, una aberració tan equilibrada sovint passa desapercebuda i es transmet al llarg de diverses generacions.
Tanmateix, això pot conduir a una mala distribució de cromosomes durant el desenvolupament de les cèl·lules germinals, cosa que pot provocar esterilitat, espontània avortament involuntari o fins i tot descendents amb una aberració desequilibrada. Una aberració desequilibrada també es pot produir espontàniament, és a dir, sense antecedents familiars. La probabilitat que un nen amb aberració desequilibrada neixi viu depèn en gran mesura de la cromosomes afectat i varia entre el 0 i el 60%.
Això es tradueix en la pèrdua (= supressió) o duplicació (= duplicació) d’un segment cromosòmic. En aquest context, també es parla de mono- i trisomies parcials. En alguns casos, es produeixen junts en dues regions diferents, de manera que la monosomia parcial sol ser més decisiva per a l'aparició de símptomes clínics.
Exemples destacats de supressió són la síndrome del crit del gat i la síndrome del corn de cérvol del llop. Es parla de microdelecció si el canvi ja no es pot detectar amb el microscopi òptic, és a dir, si es tracta de la pèrdua d’un o d’alguns gens. Es considera que aquest fenomen és la causa de la La síndrome de Prader-Willi i la Síndrome d’Angelman i està fortament relacionat amb el desenvolupament del retionoblastoma.
Un cas especial és la translocació de Robertson: aquí dos cromosomes acrocèntrics (13, 14, 15, 21, 22) s’uneixen al seu centròmer i formen un únic cromosoma després de la pèrdua dels braços curts (vegeu l’estructura). Tot i que això resulta en un nombre reduït de cromosomes, s’anomena aberració equilibrada, perquè la pèrdua dels braços curts es pot compensar bé amb aquests cromosomes. També aquí, els efectes sovint només es noten en les generacions següents, ja que hi ha una probabilitat molt alta d’avortaments involuntaris o de nens vius amb trisomia.
Si hi ha dos trencaments dins d’un cromosoma, és possible que el segment intermedi s’insereixi al cromosoma girat 180 °. Aquest procés, conegut com a inversió, només es desequilibra si el trencament es troba dins d’un gen actiu (un 2% del material genètic total). Segons si el centròmer es troba dins o fora del segment invertit, es tracta d’una inversió peri- o paracentrica.
Aquests canvis també poden contribuir a la distribució desigual del material genètic a les cèl·lules germinals. La inversió paracèntrica, on el centròmer no es troba en el segment invertit, també pot donar lloc a cèl·lules germinals amb dos o cap centròmer. Com a resultat, el cromosoma corresponent es perd durant les primeres divisions cel·lulars, cosa que provoca gairebé segur avortament involuntari.
La inserció es refereix a la inserció d’un fragment de cromosoma en un altre lloc. També aquí la descendència es veu afectada principalment d’una manera similar. Un cromosoma anular pot ocórrer en particular després d'una supressió de les peces finals.
El tipus i la mida de les seqüències són determinants per a la gravetat dels símptomes. A més, això pot conduir a una mala distribució i, per tant, a tipus de mosaic dins de les cèl·lules del cos. Si el cromosoma metafàsic se separa incorrectament durant la divisió cel·lular, poden resultar isocromosomes.
Es tracta de dos cromosomes exactament idèntics que consisteixen només en braços llargs o només de braços curts. En el cas del cromosoma X, això es pot manifestar com un Ulrich Síndrome de Turner (monosomia X). Trisomia 21, més coneguda com Síndrome de Down, és probablement l’aberració cromosòmica numèrica més freqüent entre els naixements vius, afectant el sexe masculí una mica més freqüentment (1.3: 1).
La probabilitat d’aparició de trisomia 21 depèn de diversos factors demogràfics, com l’edat mitjana de les mares al néixer, i varia lleugerament d’una regió a una altra. La trisomia 21 es produeix en el 95% dels casos com a conseqüència d 'un error de divisió meiosi (divisió de cèl·lules germinals), és a dir, no disjunció, és a dir, el fracàs de separar les cromàtides germanes. Es coneixen com a trisomies lliures i es produeixen en un 90% dels casos a la mare, un 5% a la paterna i un 5% més al genoma embrionari.
Un 3% més és causat per translocacions desequilibrades al cromosoma 14 o com a 21; 21 translocació, resultant en un cromosoma normal i doble 21. El 2% restant són tipus de mosaic en què la trisomia no es va formar a les cèl·lules germinals i, per tant, no afecta totes les cèl·lules del cos. Els tipus de mosaics solen ser tan suaus que poden romandre completament sense detectar durant molt de temps.
En qualsevol cas, s’ha de realitzar un examen cromosòmic per distingir la trisomia lliure simptomàticament idèntica de la trisomia de translocació possiblement heretada. Després es pot realitzar una anamnesi familiar de les generacions anteriors. La trisomia 13 o síndrome té una freqüència d’1: 5000 i és molt més rara que la Síndrome de Down.
No obstant això, les causes (trisomies lliures, translocacions i tipus de mosaic) i la seva distribució percentual són en gran part idèntiques. Teòricament gairebé tots els casos es podrien diagnosticar prenatalment ultrasò o PAPP-A-test. No obstant això, atès que la prova PAPP-A no és necessàriament un examen rutinari, al voltant del 80% dels casos a Europa Central es diagnostiquen abans del naixement.
Ja al ultrasò, un retard de creixement, una esquerda bilateral llavi i es poden detectar ulls paladars i inusualment petits (microptàlmia). A més, malformacions del avantbraç i les cares de gravetat variable solen estar presents (holoprosencefàlia). Mentre que en la forma lobar la separació dels hemisferis cerebrals és gairebé completa i es creen ventricles laterals, en la forma semilobar sovint només la part posterior del cervell està separat i falten els ventricles laterals.
En la forma més severa, la forma alobarica, no hi ha separació dels hemisferis cerebrals. Els nadons amb forma semi-alobarica solen morir immediatament després del naixement. Al cap d’un mes, la taxa de mortalitat és del 50% dels naixements vius.
A l'edat de 5 anys, la taxa de mortalitat augmenta fins al 90% per a la trisomia 13. A causa de les malformacions a la cervell, en la majoria dels casos, els pacients romanen al llit i no poden parlar la resta de la seva vida, motiu pel qual depenen d'una atenció completa. A més, també es poden produir manifestacions físiques extenses de Trismoie 13.
Bàsicament, la trisomia 16 és la trisomia més freqüent (aproximadament el 32% de totes les trisomies), però els nens vius amb trisomia 16 són molt rars. En general, els naixements vius només es produeixen amb trisomies parcials o tipus de mosaic. Per aquest motiu, entre les trisomies, és el responsable més freqüent dels morts morts: 32 de cada 100 avortaments a causa d’aberracions cromosòmiques es deuen a aquesta forma de trisomia.
Per tant, s'han documentat principalment les característiques detectables prenatalment, és a dir, prenatals. Aquí cal destacar-ne diversos cor defectes, creixement alentit, un sol cordó umbilical artèria (en cas contrari, doble) i una major transparència nucal, que s’explica per l’acumulació de líquids deguda al sistema limfàtic encara no desenvolupat i a l’augment de l’elasticitat de la pell en aquesta zona. A més, el fisiològic hèrnia umbilical, és a dir, el desplaçament temporal d'una gran part de l'intestí a través del melic cap a l'exterior, sovint no regressa adequadament, el que s'anomena omfalocele o cordó umbilical hèrnia.
Sovint també es pot detectar una contractura de flexió amb els dits creuats ultrasò. En els pocs naixements vius apareix una hipotonia muscular generalitzada, és a dir, una debilitat muscular general. Això comporta una debilitat en el consum d'alcohol i pot significar que el nadó ha de ser alimentat artificialment.
Els quatredit el solc, que és tan característic de les trisomies, també es produeix amb freqüència. També aquí, la freqüència d’aparició de trisomies està directament relacionada amb l’edat de la mare. Síndrome d'Edwards, trisomia 18, es produeix amb una freqüència de 1: 3000.
El diagnòstic prenatal és similar al de la síndrome: també aquí els mateixos exàmens permetrien trobar tots els individus afectats abans del naixement. Les causes i la seva distribució es poden comparar amb altres trisomies (vegeu trisomia 21). A més, també es produeixen trisomies parcials trisomia 18, que, com els tipus de mosaic, condueixen a cursos clínics considerablement més suaus.
Les dismòrfies associades també són extremadament característiques en la síndrome d’Edwards: els pacients ja tenen un pes corporal fortament reduït al néixer amb 2 kg (normal: 2.8-4.2 kg), un front ample retrocedit, una meitat inferior generalment subdesenvolupada de la cara amb una petita boca obertura, estreta parpella escletxes i orelles girades cap enrere de forma canviada (orella faunística). A més, la part posterior del cap, que té un desenvolupament inusualment fort per a un nounat, és ben visible. El costelles són inusualment estrets i fràgils.
Els nounats també presenten una tensió permanent (tònic) de tota la musculatura, que, però, retrocedeix en els supervivents després de les primeres setmanes. També es caracteritza l’encreuament del 2n i 5è dits pel 3r i el 4t quan tots els dits estan impactats, mentre que els peus són inusualment llargs (transcorreguts), tenen un taló especialment pronunciat, atrofiat ungles dels peus i un dit gros del peu reculat. Les malformacions greus d’òrgans són freqüents i solen produir-se en combinació: cor i ronyó defectes, mal plegament (malrotació) de l 'intestí, adherències de l' intestí peritoneu (comuna mesenterium), un tancament de l'esòfag (atresia esofàgica) i molts altres.
A causa d'aquestes malformacions, la taxa de mortalitat és d'aproximadament un 50% durant els primers 4 dies, només un 5-10% viurà més d'un any. La supervivència a l'edat adulta és l'excepció absoluta. En qualsevol cas, una reducció de la intel·ligència és molt pronunciada i no pot parlar, està encamada i incontinent, és a dir, depèn completament de l'ajuda externa.
- Trisomia 18 (síndrome d'Edwards)
- Trisomia 18 en el naixement
La trisomia X és la forma més discreta d’aberració cromosòmica numèrica, l’aspecte de les persones afectades, que són lògicament totes dones, no difereix molt de les altres dones. Alguns d'ells són notables perquè són particularment alts i tenen trets facials una mica "grassonets". El desenvolupament mental també pot ser en gran mesura normal, des del límit normal fins al retard mental lleu.
No obstant això, aquest dèficit d'intel·ligència és una mica més greu que en les altres trisomies dels cromosomes sexuals (XXY i XYY). Amb una freqüència de 1: 1000, en realitat no és tan rar. Tanmateix, atès que la trisomia no sol anar acompanyada de símptomes clínicament significatius, una gran proporció de dones amb la malaltia probablement mai no serà diagnosticada durant la seva vida.
Els portadors solen descobrir-se per casualitat durant un aclariment familiar o un diagnòstic prenatal. La fertilitat es pot reduir lleugerament i la taxa d’aberracions cromosòmiques sexuals en la generació posterior pot augmentar lleugerament, de manera que es recomana assessorament genètic si es vol tenir fills. Com passa amb les altres trisomies, la trisomia X es produeix amb més freqüència com a trisomia lliure, és a dir, per la manca de divisió (no disjunció) de les cromàtides germanes.
També aquí sol ocórrer durant la maduració de les cèl·lules de l’òvit matern, de manera que la probabilitat augmenta amb l’edat. La síndrome X fràgil o la síndrome de Martin Bell és més freqüent en els homes, ja que només tenen un cromosoma X i, per tant, estan més afectats pel canvi. Entre els parts vius masculins d’un any es produeix amb una freqüència de 1: 1250 i, per tant, és la forma més freqüent de retard mental inespecífic, és a dir, de totes les discapacitats mentals que no poden ser descrites per una síndrome específica amb signes típics.
La síndrome X fràgil també es pot produir en les nenes, generalment en una forma una mica més feble, que es deu a la inactivació accidental d’un dels cromosomes X. Com més gran sigui la proporció del cromosoma X saludable apagat, més greus són els símptomes. No obstant això, sobretot, les dones són portadores de la premutació, que encara no causa símptomes clínics, però augmenta massivament la probabilitat de mutació completa en els seus fills.
En casos molt rars, els homes també poden ser portadors de la premutació, que després poden transmetre exclusivament a filles, que normalment també són clíniques sanes (paradoxa de Sherman). La síndrome es desencadena per un nombre extremadament augmentat de triplets CGG (una determinada seqüència de bases) en el gen FMR (fragile-site-mental-retardation). En lloc de les 10-50 còpies, la premutació conté 50-200 còpies i 200-2000 còpies quan està completament desenvolupada.
Al microscopi òptic, això sembla un fractura al braç llarg, que va donar nom a la síndrome. Això condueix a l'apagada del gen afectat, que al seu torn provoca la simptomatologia. Les persones afectades mostren un desenvolupament lent de la parla i el moviment i poden mostrar anomalies conductuals que poden anar en la direcció de la hiperactivitat, però també autisme.
Les anomalies purament externes (signes dismòrfics) són una cara llarga amb mentó i prominents orelles sortints. Amb pubertat, fortament engrandida testicles (macroorquídia) i un enfortiment dels trets facials sovint es produeixen. Entre les dones portadores de la premutació hi ha una lleugera acumulació d’anomalies psicològiques i una particularment precoç menopausa.
