Malaltia d'Alzheimer: causes

Patogènesi (desenvolupament de la malaltia)

La causa de La malaltia d'Alzheimer és desconegut. Es discuteixen els trastorns genètics i metabòlics, així com les infeccions per virus lents (infecció del centre sistema nerviós (SNC), que s’associa a un període d’incubació extremadament llarg (temps entre l’entrada d’un patogen al cos i l’aparició dels primers símptomes). Els factors tòxics, infecciosos i immunològics també es consideren possibles causes cervell de pacients afectats, dipòsits de determinades proteïnes molècules - les plaques amiloides (plaques beta-amiloides) - es poden detectar després de la mort per autòpsia. Aquests afecten negativament el rendiment del fitxer els nervis i la transmissió d'excitació mitjançant transmissors. A més, el subministrament d 'energia cel lular del cervell està deteriorat. La causa sembla ser un petit fragment proteic anomenat beta-amiloide. Mitocòndries (centrals elèctriques de les cèl·lules) consisteixen en unes 1,500 diferents proteïnes. Aquests han de migrar cap al mitocòndries perquè hi puguin fer la seva feina. Aquesta importació té lloc amb l'ajuda d'una anomenada seqüència senyal, que són petits fragments de proteïna que introdueixen la proteïna en la mitocòndries. Després de la importació, és a dir, després de l'entrada de la mateixa, normalment se suprimeix la seqüència del senyal. Ara s’ha demostrat que el fragment de proteïna beta-amiloide impedeix que els mitocondris eliminin aquestes seqüències senyalals. Com a conseqüència, els mitocondris només poden funcionar metabolisme energètic en una mesura limitada. Un altre mecanisme important en la patogènesi de La malaltia d'Alzheimer és interpretat per neurotransmissor glutamat, que es produeix en excés quan s'acumulen grans quantitats de beta-amiloide al cervell. Glutamat controla aproximadament el 70% de totes les cèl·lules nervioses i ho assegura aprenentatge i memòria es poden produir processos. En La malaltia d'Alzheimer pacients, el glutamat concentració entre el els nervis augmenta permanentment, és a dir, les cèl·lules nervioses s’exciten permanentment i perden la seva capacitat de funcionar. Se sap que hiperinsulinisme (augmentat concentració de l’hormona insulina al sang per sobre del nivell normal): es troba a diabetis mellitus (diabetis), tipus 2 - condueix a un augment de beta-amiloide al plasma sanguini. En La malaltia d'Alzheimer, es troben dipòsits d’amiloide al cervell. Per tant, un vincle entre hiperinsulinisme i l'aparició posterior de La malaltia d'Alzheimer la hipòtesi de la malaltia. La patologia amiloide només sembla accelerar el procés de neurodegeneració. Altres processos neurodegeneratius, que es poden detectar amb marcadors de neurodegeneració, són probablement decisius. Els pacients amb patologia amiloide i marcadors de neurodegeneració visibles van mostrar una progressió marcada en el deteriorament cognitiu. Tanmateix, també es van poder detectar pacients sense patologia amiloide amb EA, tots amb marcadors de neurodegeneració patològics. Una quarta part de tots els pacients que presenten moderats a greus demència no tenen cap dipòsit amiloide extens al cervell. En presència de l’al·lel ApoE-ε4 del factor de risc genètic al cromosoma 19, la proporció era tan baixa com un terç. Els nous resultats de la investigació mostren que els llargs filaments que consten de molts centenars de ß-amiloide molècules i les pròpies plaques són menys nocives per al cervell. En canvi, ß-amiloide molècules emmagatzemats de manera estable junts a mesura que els oligòmers semblen ser crítics: aquests oligòmers causen una interrupció funcional molt més gran de les neurones ja que formen dipòsits menors a les mateixes neurones. Un altre paper important en el desenvolupament de La malaltia d'Alzheimer la malaltia pot tenir el pèptid aeta-amiloide (sinònim: amiloide-η; pronunciat: A (mioloide) -Aeta) que retarda l'estimulació neuronal. Aquest descobriment és significatiu perquè la supressió farmacològica de la beta-secretasa condueix a una reducció de la beta-amiloide, però al mateix temps a una sobreproducció massiva d’aeta-amiloide. Això seria llavors lead a una alteració de l’activitat neuronal i, per tant, de la funció cerebral. Mentrestant, s’ha demostrat un efecte tòxic directe de l’ß-amiloide: l’activació neurotransmissor (missatger) glutamat no es transporta lluny del esquerda sinàptica prou ràpid; de manera que s’incrementa l’excitació patològica de les neurones. Tau proteïnes, que es propaguen per regions cerebrals interconnectades en el curs de la malaltia, semblen ser decisius per a la progressió de demència.Un estudi de PET tau va demostrar que, com més severa és la patologia tau, més símptomes clínics són els pacients.

Etiologia (Causes)

Causes biogràfiques

Familiars de primer grau amb càrrega genètica; no obstant això, encara està influït per parents de segon i tercer grau

Risc genètic dependent dels polimorfismes gènics:
- Gens / SNPs (polimorfisme de nucleòtids simples; anglès: single nucleotide polymorphism):
  - Gens: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
  - SNP: rs429358 en el gen APOE
    - Constel·lació d’al·lels: CT (un al·lel ApoE4) (3 vegades).
    - Constel·lació d’al·lels: CC (dos al·lels ApoE4).
  - SNP: rs7412 en el gen APOE
    - Constel·lació d’al·lels: CT (un al·lel ApoE2).
    - Constel·lació d’al·lels: CC (dos al·lels ApoE2)
  - SNP: rs11136000 al CLU general.
    - Constel·lació d’al·lels: AG (0.84 vegades menor risc de patir Alzheimer en poblacions europees).
    - Constel·lació d’al·lels: AA (0.84 vegades menor risc de patir Alzheimer en poblacions europees).
  - SNP: rs10519262 en una regió intergènica.
    - Constel·lació d’al·lels: AG (1.9 vegades).
    - Constel·lació d’al·lels: AA (> 1.9 vegades)
  - SNP: rs5848 en el gen GRN
    - Constel·lació d’al·lels: TT (1.36 vegades).
  - SNP: rs5963409 en el gen OTC
    - Constel·lació d’al·lels: AG (1.19 vegades).
    - Constel·lació d’al·lels: AA (1.19 vegades)
  - SNP: rs3025786 en el gen PSEN1
    - Constel·lació d’al·lels: TC (disminueix lleugerament el risc d’Alzheimer si hi ha ApoE4).
    - Constel·lació d’al·lels: CC (disminueix lleugerament el risc d’Alzheimer quan hi ha Apoe4).
  - SNP: rs597668 en una regió intergènica.
  - - Constel·lació d’al·lels: TC (1.18 vegades).
    - Constel·lació d’al·lels: CC (1.39 vegades)
  - SNP: rs744373 en una regió intergènica.
    - Constel·lació d’al·lels: TC (1.13 vegades).
    - Constel·lació d’al·lels: CC (1.28 vegades)
- Malaltia genètica
  - Malaltia d'Alzheimer d'aparició primerenca o tardana: en els gens PSEN1, PSEN2 i APP es troben un total de més de 100 SNP, els al·lels de risc dels quals comporten un risc superior al 90% a desenvolupar la malaltia d'Alzheimer d'aparició primerenca o tardana, en el context d'una herència autosòmica dominant.
Edat superior de la mare al néixer (> 32 anys).
Edat de la vida: edat creixent (> 65 anys; augment exponencial).
Baix nivell educatiu
Factors hormonals
- Deficiència d’estrògens al cervell
- Multiparitat ("naixements múltiples"): les dones amb ≥ 5 fills tenien un 68% més de probabilitats de desenvolupar la malaltia que el grup de comparació amb menys nens (probabilitat [OR] = 1.68, interval de confiança del 95% [IC] 1.04-2.72); dones que en tenien més d’un avortament involuntari tenia aproximadament la meitat del risc de dones que mai no en tenien avortament (OR = 0.43, IC del 95% 0.24-0.76 per a 1 avortament involuntari; O 0.56, IC del 95%: 0.34-0.92 per ≥ 2 avortaments involuntaris). CONCLUSIÓ: nivells d’estrògens moderadament elevats al primer trimestre de embaràs es troben dins del rang òptim; després, augmenta durant l'embaràs fins a 40 vegades el màxim normal.
Ocupacions: futbolistes (futbolistes professionals: cinc vegades més risc a causa de les capçaleres de la malaltia d'Alzheimer), jugadors de rugbi (malaltia d'Alzheimer, demència o encefalopatia crònica traumàtica (CTE)).

Causes conductuals

Nutrició
- Consum de greixos saturats o transsaturats (els greixos es troben a la margarina, per exemple).
- El baix consum de fruites, verdures, peix i olis rics en omega-3 comporta un major risc de demència i malaltia d’Alzheimer, especialment en persones que no porten ApoE-ε4.
- Deficiència de micronutrients (substàncies vitals): vegeu Prevenció amb micronutrients.
Consum d’estimulants
- L’alcohol, fins i tot un consum baix d’alcohol (dones <20 g i homes <35 g al dia), té un efecte neurodegeneratiu.
- Tabac (de fumar); augment del risc a causa del tabaquisme, especialment pronunciat en persones que no porten ApoE-ε4.
Activitat física
- Activitat física baixa o manca d’activitat física (té un impacte més alt en la prevalença d’Alzheimer amb un 21%).
Situació psicosocial
- Estressors psicosocials que condueixen a una sobrecàrrega cognitiva.
Excés de pes (IMC ≥ 25; obesitat) (en edat mitjana).

Causes relacionades amb les malalties

Apoplexia (ictus)
Depressió?
- La depressió s’associa amb el doble de risc de desenvolupar demència d’Alzheimer
- La depressió pot ser un símptoma prodròmic (símptoma indicatiu de la malaltia) de la malaltia d’Alzheimer en lloc de ser una causa de la malaltia.
Diabetis mellitus tipus 2 (insulina resistència).
Infecció per HSV-1 (herpes virus simplex): duplica el risc de patir la malaltia d’Alzheimer.
Hipertensió (hipertensió arterial)
Hipotiroïdisme (hipotiroïdisme)
Síndrome metabòlica

Diagnòstics de laboratori: paràmetres de laboratori que es consideren independents factors de risc.

L’al·lel ApoE-ε4 al cromosoma 19, aproximadament de deu a dotze vegades augmenta el risc de demència entre individus amb dos al·lels per a l’apolipoproteïna E4 (ApoE4).
Hipercolesterolèmia: LDL colesterol elevació.
- Estudis prospectius demostren que els nivells elevats de colesterol sèric a l'edat mitjana i l'ApoE4 augmenten junts el risc de malaltia d'Alzheimer
- Elevat relacionat amb la genètica nivells de colesterol semblen contribuir significativament a la malaltia d’Alzheimer autosòmica dominant d’aparició primerenca (EOAD)); a més dels gens ApoE, el general la codificació de l’apolipoproteïna B (ApoB) sembla ser rellevant. Nota: ApoB és un component essencial de LDL colesterol.
Hiperhomocisteïnèmia

Medicació

Les benzodiazepines - s’associen amb un 51% d’increment de la malaltia d’Alzheimer quan es prescriu a dosis diàries> 91. En un estudi de cohorts de més de 4700 participants, l’ús de medicaments durant els 10 anys anteriors a l’entrada a l’estudi es va determinar de forma fiable a partir de les dades de recepta i de les dades cognitives dels participants. el rendiment es va avaluar cada 2 anys. Els participants a l’estudi tenien una mitjana de 74 anys a la línia de base. El disseny de l’estudi suggereix que la demència està impulsant l’ús de benzodiazepines, en lloc de fer-ho al revés.
Diürètics, fàrmacs antiepilèptics o inhibidors de l'ECA: poden provocar hiponatrèmia induïda per fàrmacs (dèficit de sodi), que pot provocar demència secundària
Ablatiu hormonal teràpia (HAT; sinònims: ablació hormonal; teràpia de privació d’andrògens en anglès, ADT; teràpia hormonal que reté l’hormona sexual masculina testosterona); anàlisi multivariant: augment del risc en un 66%.
Inhibidors de la bomba de protons (IPP; bloquejadors d’àcids) en pacients grans.

Exposició ambiental - intoxicacions (intoxicacions).

Alumini? ; contra
Contaminants atmosfèrics: partícules (PM2.5): augment del 13% del risc de patir malalties per 5 µg / m3 d'increment de partícules a la residència (relació de perill 1.13; 1.12 a 1.14); associació era dosi-dependent fins a un PM2.5 concentració de 16 µg / m3.
De coure.
Manganès