Citocrom P450 (CYP)

CYP450

Els citocroms P450 són una família de enzims que tenen una importància cabdal en la biotransformació de medicaments. Els isoenzims més importants per al metabolisme dels medicaments són:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 i CYP3A7

El número després de l’abreviatura CYP significa la família, la lletra següent per a la subfamília i l’últim número per a l’enzim individual. Els citocroms es localitzen principalment al fetge, però també es troben en altres òrgans, especialment a l’intestí. Tenen un paper important a metabolisme de primer pas. Alguns membres de la família també participen en el metabolisme dels endògens molècules com ara esteroides, bilis àcids, àcids grassos, eicosanides i liposolubles vitamines.

Reaccions químiques

Els CYP contenen una molècula d’hem en la proteïna com a cofactor. Amb la central de ferro àtom, s’uneixen i s’activen oxigen, transferint un àtom d’oxigen cadascun al substrat i un de nou format aigua molècula. El enzims per tant, s’anomenen monooxigenases. Catalitzen la següent reacció general, on RH significa el substrat: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Aquesta reacció correspon a una hidroxilació. Es forma un alcohol o, en el cas de la hidroxilació aromàtica, a fenol. Per exemple, l’analgèsic ibuprofèn és hidroxilat per CYP2C9: Altres reaccions inclouen epoxidació, desquilació, desaminació i oxidació. Canviar l’estructura química d’una molècula pot provocar una activació o inactivació. Algunes toxines, com ara l’aflatoxina B1, ho són profàrmacs i primer es toxifiquen per citocroms.

Interacció amb altres medicaments

Els substrats CYP són susceptibles a medicaments interaccions amb inhibidors o inductors del metabolisme enzims. S’ha de tenir especial precaució amb agents que tinguin un rang terapèutic reduït, alta toxicitat i les drogues que perllonguen l'interval QT.

Inhibidors de CYP

Els inhibidors del CYP són agents o altres substàncies que redueixen l’activitat dels isozims CYP. Això condueix, per exemple, a una reducció de la inactivació d’un ingredient actiu. Això augmenta el risc de patir efectes adversos. Si els isozims CYP450 participen en l’activació d’un profàrmac, la inhibició produeix un medicament menys actiu. Es pot produir una pèrdua d’eficàcia. Entre els inhibidors del CYP coneguts hi ha l’azol antifúngics, macròlids (normalment: claritromicina) i inhibidors de la proteasa del VIH.

Inductors CYP

Els inductors del CYP augmenten l’activitat enzimàtica estimulant la síntesi de proteïnes. L'efecte es produeix amb un retard de temps. Això es tradueix en un augment del metabolisme dels substrats CYP. Això es tradueix, per exemple, en una degradació augmentada de l'etinil estradiol, l'estrogen en molts hormonals anticonceptius, que condueix a embaràs. Alguns exemples típics inclouen les rifamicines com rifampicina, El barbitúrics, Herba de Sant Joani fàrmacs antiepilèptics tal com carbamazepina.

Impulsors farmacocinètics

La droga-droga interaccions descrits anteriorment no són necessàriament adversos. Impulsors farmacocinètics com ritonavir or conviure es combinen amb substrats CYP per frenar-ne la degradació i augmentar biodisponibilitat. Els impulsors solen ser inhibidors del CYP.

Farmacogenètica

L’activitat enzimàtica dels citocroms varia interindividualment a causa de la genètica. Això és particularment cert per a CYP2D6 i CYP2C19. Hi ha metabolitzadors ràpids, lents i normals a la població. Per a CYP2D6, fins a un 15% de la població és metabolitzador lent (!) Un substrat típic de CYP2D6 és l’antitusiu dextrometorfà. Un substrat conegut de CYP2C19 és clopidogrel, que s’activa per aquest enzim. L’efecte sobre la farmacocinètica és comparable a la inhibició del CYP o a la inducció del CYP. Els metabolitzadors lents tenen un major risc de patir efectes adversos, i els metabolitzadors ràpids poden produir l’efecte d’un medicament. Avui en dia, és possible determinar fàcilment el perfil genètic amb anàlisis de laboratori i individualitzar les teràpies. Com a resultat, es poden evitar els efectes secundaris.

Resposta a les interaccions medicamentoses

  • Avaluació de la rellevància clínica, per exemple, utilitzant el SmPC o amb aplicacions.
  • Interrupció temporal o permanent d'un medicament.
  • Canvi d’un medicament
  • Ajustos de la dosi

Fonts d'informació

Ressenyes de substrats, inhibidors i inductors clau:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (molt complet, amb registre).
  • Taula Flockhart (David Flockhart): https: // drug-interaccions.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

També es pot trobar informació detallada a la fitxa de medicaments o a la literatura científica.