Càncer colorectal (carcinoma de còlon): causes

Patogènesi (desenvolupament de la malaltia)

El carcinoma colorectal (CRC) es pot dividir patogènicament en tres categories:

  • El 70% es produeix esporàdicament ("seqüència adenoma-carcinoma").
  • 20-30% a causa de polimorfismes i general loci amb una baixa penetrància en combinació amb diversos factors ambientals. Això condueix al desenvolupament de CRC familiar (poligènic).
  • Aproximadament el 5% de tots els CRC són d'origen hereditari.

Les lesions precursores són els adenomes (IEN) del tracte gastrointestinal (tracte gastrointestinal), que es poden convertir en adenocarcinomes després de diferents intervals de temps (diversos mesos a anys). Els adenomes es classifiquen segons l’OMS en formes de baix grau (LGIEN = neoplàsia intraepitelial de baix grau) i alta (HGIEN = neoplàsia intraepitelial d’alt grau). Histològicament, els adenomes se subdivideixen segons el patró de creixement següent:

  • Adenomes tubulars amb> 80% d’arbres tubulars (70-80% de tots els adenomes i aproximadament el 90% d’adenomes <1 cm).
  • Adenomes vilosos (> 80% d’estructures viloses) o adenomes tubulo-vilosos (20-80% de porcions viloses) adenomes (en total, aproximadament el 20% de tots els adenomes).

A més de la seqüència adenoma-carcinoma, existeixen altres vies de carcinogènesi esporàdica:

  • Carcinogènesi serrada (lesió precursora: "adenoma serrat sèssil (SSA)" [típicament> 5 mm, plana aixecada i situada al costat dret) còlon] Nota: els SSA són relativament difícils de detectar endoscòpicament; per tant, pot ser una de les principals causes dels anomenats carcinomes d’interval.
  • Tipus mixt que combina característiques genètiques moleculars de les altres dues vies cancerígenes [lesions precursores: "adenoma serrat tradicional (TSA)" o adenoma vilós].

La majoria dels carcinomes colorectals sorgeixen al llarg dels anys a causa d’adenomes, l’anomenada seqüència adenoma-carcinoma. Una acumulació de mutacions (canvis en el material genètic) són responsables. El pic de l’adenoma es produeix aproximadament 10 anys abans de l’aparició del carcinoma. A mesura que augmenta la mida de l’adenoma, també augmenta el risc de desenvolupar carcinoma invasiu. Les causes del general les alteracions que són finalment responsables de la transició d’una cèl·lula mucosa intestinal normal a una cèl·lula cancerosa no solen identificar-se amb precisió. És un esdeveniment multifactorial. La poliposi adenomatosa familiar (FAP) es caracteritza per la presència d’innombrables pòlips a l’intestí. Aquests degeneren en FAP al 100% (= precancerosi obligada), normalment ja a partir del 15è any de vida. 1 de cada 10,000 persones es veu afectada per aquesta malaltia. Inici de detecció del càncer colorectal fins i tot colonoscòpia ja a partir dels 10 anys. La poliposi associada a MUTYH (MAP) és la més important diagnòstic diferencial de FAP. El fenotip sol ser el mateix que AFAP; MAP també té un risc de CRC a la vida molt elevat. No obstant això, a causa de l'herència autosòmica recessiva, només hi ha un risc baix de malaltia en nens d'un pacient i portadors heterozigots. El diagnòstic sol ser possible només mitjançant proves genètiques moleculars. En persones amb predisposició no diagnosticada a HNPCC (colorectal hereditari sense poliposi) càncer, també conegut com "Síndrome de Lynch“; vegeu més avall), el risc de desenvolupar càncer colorectal és superior al 80%. Tanmateix, aquest risc no es pot detectar per l 'augment de l' aparició d 'adenomes còlon els carcinomes a HNPCC no es desenvolupen a la base dels adenomes o pòlips. Per aquest fet, es requereix un programa de cribratge intensificat. En la majoria dels casos, aquesta predisposició només se sospita quan els parents en edats més joves també tenen o han tingut còlon carcinoma. Nota: L’agrupació familiar no sempre equival al risc genètic. En un estudi de casos i controls del risc de CRC, la història familiar i una prova de risc genètic es complementen en la predicció. Per sorpresa general general, hi havia poca superposició entre pacients amb antecedents familiars positius i aquells amb una puntuació de risc genètic elevada. Els pacients que tenien una puntuació elevada de risc genètic i també tenien altres membres de la família amb colorectal càncer va tenir un risc multiplicat per 6 vegades de CRC. Microbioma i càncer de còlon

Una anàlisi del metagenoma acompanyant demostra que hi ha alguns intestinals els bacteris (incloent Fusobacterium nucleatum) produeixen quantitats augmentades de molècules que pot ser responsable de la carcinogènesi. Es pot demostrar una "signatura genètica" amb la qual flora intestinal of càncer Els pacients i les persones sanes es podrien distingir bé: la corba d’optimització del límit (AUROC), que combina sensibilitat i especificitat, va assolir un valor de 0.80 (0.5 és casualitat, 1.0 certesa. Els autors també van concloure a partir dels seus resultats que el fet d’augmentar la producció de secundària àcids biliars dels metagenomes del CRC suggereix un vincle metabòlic entre el càncer associat intestí microbis i un contingut alt en greixos i en carn dieta. El bacteri intestinal Estreptococ gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) podria representar potencialment un component etiològic important en el desenvolupament de CRC. Anticossos a SGG proteïnes es van trobar amb més freqüència en participants d’un estudi que més tard van desenvolupar càncer colorectal que en aquells que van romandre lliures de càncer. Infecció per VPH i carcinoma anal

In carcinoma anal (càncer anal), la infecció amb virus del papil·loma humà (VPH) és causant en el 80% al 85% dels casos.

Etiologia (Causes)

Causes biogràfiques

  • Càrrega genètica
    • En un estudi alemany de casos i controls DACHS amb prop de 4,450 pacients i 3,480 controls sans, es va trobar que els 100 polimorfismes de nucleòtid únic (SNP) coneguts per influir en el risc de càncer colorectal explicaven només un 10-23% del risc de càncer colorectal, segons el mètode de càlcul; això indica que el gran risc residual pot ser degut al relat d'un estil de vida familiar après.
    • Familiars de primer grau de pacients amb càncer colorectal: 1.7-2.0 vegades el risc de càncer colorectal que la mitjana de la població
      • El risc vital per als germans és del 7%, 1.7 vegades el de les persones sense antecedents familiars positius; similar per a germanastres (risc del 6% a la vida)
    • Familiars de segon grau de pacients amb càncer colorectal: augment de 1.3 vegades
    • Parents de pacients que van desenvolupar la malaltia quan eren menors de 40 anys: major risc (ràtio de risc [FC], 2.53; interval de confiança del 95% [IC], 1.7-3.79)
    • Risc genètic dependent dels polimorfismes gènics:
      • Gens / SNPs (polimorfisme de nucleòtids simples; anglès: single nucleotide polymorphism):
        • Gens: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 en una regió intergènica.
          • Constel·lació d’al·lels: TC (1.23 vegades).
          • Constel·lació d’al·lels: TT (1.70 vegades)
        • SNP: rs6983267 en una regió intergènica.
          • Constel·lació d’al·lels: GT (1.39 vegades).
          • Constel·lació d’al·lels: GG (1.68 vegades)
        • SNP: rs2273535 al fitxer general AURKA.
          • Constel·lació d’al·lels: TT (1.5 vegades).
        • SNP: rs4143094 en el gen GATA3
          • Constel·lació d’al·lels: TT (risc de 1.39 vegades degut al consum de carn vermella).
          • Constel·lació d’al·lels: GT (risc de 1.17 vegades a causa del consum de carn vermella).
          • Constel·lació d’al·lels: GG (baix risc de càncer de còlon a partir del consum de carn vermella).
        • SNP: rs7903146 ​​en el gen TCF7L2.
          • Constel·lació d’al·lels: TC (1.12 vegades).
          • Constel·lació d’al·lels: TT (1.25 vegades)
        • SNP: rs4939827 en el gen SMAD7.
          • Constel·lació d’al·lels: TC (0.86 vegades).
          • Constel·lació d’al·lels: CC (0.73 vegades)
    • Malalties genètiques
      • Poliposi adenomatosa familiar (FAP); mutació del gen de l’adenomatosi poliposi coli (APC); autosòmic dominant; sobretot si les persones afectades tenien menys de 50 anys d’inici. així com si els parents propers tinguessin altres tipus de càncer, per exemple, carcinoma de mama (càncer de mama), carcinoma d'ovari (càncer d'ovari), o carcinoma endometrial (càncer d'úter)Pòlips: Adenomes,> 100 a> 1,000 pòlips; adenomes a partir dels 10 anys i CRC a partir dels 20 anys; precancerós obligatori (risc de degeneració relativament alt).
      • HNPCC (anglès "Càncer colorectal hereditari sense poliposi"); carcinoma colorectal hereditari sense poliposi; Síndrome de Lynch; aproximadament cada 500 persona porta una mutació patògena) autosòmica dominant (mutació de la línia germinal de la reparació de l'ADN) enzims; un dels quatre gens MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 mostra una mutació); pòlips: adenomes, simples a> 30 pòlips; edat mitjana al diagnòstic de CRC 40 anys A més de l’augment del risc de càncer colorectal precoç, els portadors de mutacions desenvolupen una incidència més alta d’endometri i càncer d'ovariEls tumors dermatològics com els adenomes sebacis també es poden associar amb HNPCC. Nota: El risc mitjà de desenvolupar càncer d'endometri en aquests casos és d'aproximadament 45 anys.
      • Altres síndromes de poliposi:
        • Herència autosòmica dominant: síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, poliposi juvenil familiar (FJP), síndrome de Cowden, síndrome de Turcot amb poliposi.
        • Herència poc clara: poliposi hiperplàstica [les síndromes hereditàries de poliposi gastrointestinal són responsables d'aproximadament l'1% de tots els casos de càncer de còlon]
  • Historial mèdic:
    • Qualsevol adenoma detectat histològicament (per teixit fi) representa un major risc de càncer colorectal. Això és particularment cert per a:
      • Adenomes múltiples (≥ 3)
      • Adenomes grans (> 1 cm)
    • Condició després del carcinoma mamari (càncer de mama).

Causes conductuals

  • Nutrició
    • Alt consum de carn vermella, és a dir, carn muscular de porc, vedella, xai, vedella, xai, cavall, ovella, cabra
      • La carn vermella està classificada pel món salut Organització (OMS) com a "probablement cancerígena per als humans", és a dir, cancerígena. La carn i els embotits es classifiquen com l'anomenat "carcinogen definit del grup 1" i, per tant, són comparables (qualitativament, però no quantitativament) als cancerígens ( causant) efecte de tabac de fumar. Els productes carnis inclouen els productes que tenen un component carni conservat o millorat en sabor mitjançant mètodes de processament com la salaó, de fumar, o fermentació: salsitxes, fred talls, pernil, vedella en conserva, vedella seca, seca a l'aire, conserves de carn. El consum diari de 50 g de carns processades (equivalents a dues rodanxes de salsitxa) augmenta el risc de patir càncer de còlon un 18% i un consum diari de 100 g de carn vermella un 17%.
      • Altres estudis suggereixen que de ferro ingerit amb carn pot contribuir a augmentar el risc, ja que el ferro pot afavorir la formació de compostos nitrosos nocius al cos. La carn vermella o les carns processades tenen una mitjana superior de ferro contingut que les aus de corral, de manera que el seu consum pot no haver afectat el risc de càncer colorectal en aquest estudi.
      • Una metaanàlisi de diversos estudis prospectius de cohorts va demostrar un major risc de càncer colorectal amb un consum molt elevat de carn de vedella i xai. El porc no es va associar amb un augment del risc de càncer.
      • Estudis en rates amb carcinoma de còlon induït químicament (induït químicament càncer de còlon) va demostrar uniformement que la dieta hemoglobina (vermell sang pigment) i la carn vermella afavoreixen lesions (danys als teixits) a l’intestí com a precursor del carcinoma (tumor). El mecanisme encara és desconegut, però hem de ferro té un efecte catalític (accelerant) sobre la formació endògena (endògena) de compostos nitroso cancerígens (que afavoreixen el càncer) i sobre la formació de citotòxics (perjudicials per a les cèl·lules) i genotòxics (perjudicials per a la genètica) aldehids mitjançant peroxidació lipídica (conversió de àcids grassos, creant radicals lliures).
      • El ferro Hämeisen, però no inorgànic, afavoreix la producció de ROS (reactiva oxigen espècies, ROS) i danys oxidatius de l’ADN en cèl·lules HCEC i CRC (HCEC = cèl·lules epitelials de còlon humà / cèl·lules de còlon humà; càncer de recte).
      • Altres estudis descriuen la proteïna animal com un factor de risc independent. Amb dietes riques en proteïnes, augment proteïnes, pèptids i urea passar al còlon. Com a producte final del metabolisme bacterià es formen ions amoni, que tenen un efecte citotòxic.
    • Massa consum de peix; correlació inversa entre el consum de peix i el risc de malaltia.
    • Massa consum de fruites i verdures
    • Aromàtic heterocíclic amines (HAA): es formen exclusivament quan s’escalfa menjar (especialment carn i peix) (> 150 ° C) i es considera cancerigen. Els HAA es desenvolupen principalment a l’escorça. Com més daurada sigui la carn, més es formen HAA. Les persones que tenen una ingesta elevada d’HAA tenen un risc d’un 50% més gran de desenvolupar pòlips (adenomes) del còlon (intestí gros), que sovint són lesions precanceroses (precursors) del carcinoma de còlon (càncer de còlon).
    • Dieta massa rica en greixos (elevada ingesta de saturats àcids grassos d'origen animal i de l'àcid gras poliinsaturat linoleic (àcid gras omega-6), contingut en el càrtam, el gira-sol i blat de moro oli) i amb poc complex hidrats de carboni i fibra.
    • Deficiència de micronutrients (substàncies vitals), inclòs un subministrament insuficient de vitamines C i D, calci (el calci s'uneix a promotors com àcids biliars) I seleni; vegeu Prevenció amb micronutrients.
  • Consum d’estimulants
    • Alcohol (femella:> 20 g / dia; masculí:> 30 g / dia); ≥ 50 g / dia d’alcohol augment significatiu de la mortalitat per càncer colorectal (taxa de mortalitat).
    • Tabac (fumar)
  • Activitat física
    • Inactivitat física
      • > 14 hores de consum de televisió a la setmana com a mesura de la inactivitat física augmenta la probabilitat de càncer colorectal gairebé un 70% fins i tot en edats menors de 50 anys
      • Cardiorespiratori alt aptitud (mitjana de 13.0 MET ≈ 13 vegades la taxa metabòlica basal) a l'edat mitjana va resultar en una reducció del 44% de la mortalitat per càncer colorectal (taxa de mortalitat per càncer colorectal)
    • "Freqüent" (un 24% més de risc).
  • Situació psicosocial
    • Alt treball estrès: + 36% de càncer colorectal (carcinomes del còlon (intestí gros) i recte (recte)).
    • Treball nocturn - segons l'avaluació de l'Agència Internacional per a la Recerca del Càncer (IARC), el treball per torns es considera "probablement cancerigen" (cancerigen del grup 2A).
  • Sobrepès (IMC ≥ 25; obesitat):
    • Per cada 5 kg d’augment de pes, augment del 5% en el risc de càncer de còlon.
    • Adolescents amb sobrepès o obesitat adolescents (17 anys):
      • Un 50% més de risc de càncer de còlon posterior per a adolescents amb sobrepès o obesitat
      • Augment del 70% del risc de càncer de recte per als homes obesos; les dones obeses van augmentar al voltant del 100 per cent
      • L'obesitat no es va associar significativament amb el càncer de recte (càncer de recte)
    • L’augment de pes greu en la joventut adulta es va associar amb un major risc de càncer colorectal.
    • Augment de la circumferència de la cintura i leptina receptor i alt HbA1c els nivells.
  • Distribució del greix corporal d’Android, és a dir, greix corporal abdominal / visceral, truncal i central (tipus poma): hi ha una circumferència alta de la cintura o proporció cintura-maluc (THQ; relació cintura-maluc (WHR)); l’augment de greix abdominal té un fort efecte aterogènic i afavoreix processos inflamatoris (“processos inflamatoris”). Quan es mesura la circumferència de la cintura segons la directriu de la Federació Internacional de Diabetis (IDF, 2005), s’apliquen els següents valors estàndard:
    • Homes <94 cm
    • Dones <80 cm

    L’alemany Obesitat La societat va publicar xifres una mica més moderades de la circumferència de la cintura el 2006: <102 cm per als homes i <88 cm per a les dones.

Causes relacionades amb les malalties

  • La malaltia inflamatòria intestinal (MII): aparició de colitis ulcerosa, colangitis esclerosant primària i pòlips postinflamatoris en pacients amb MII augmenta el risc de càncer colorectal
  • La colitis ulcerosa
  • Diabetis mellitus tipus 2
    • Els diabètics sense parents amb carcinoma de còlon (càncer colorectal) presenten un risc similar de càncer colorectal igual que en els no diabètics familiars.
    • Els diabètics als quals es va diagnosticar càncer de còlon a familiars de primer grau tenien un risc aproximat de 7 vegades més gran de desenvolupar càncer colorectal menors de 50 anys en comparació amb la població general.
  • Càncers, com el carcinoma mamari (càncer de mama), carcinoma d'ovari (càncer d'ovari) o carcinoma endometrial (càncer d'úter).
  • Malaltia de Crohn: malaltia inflamatòria crònica intestinal; sol progressar en recaigudes i pot afectar tot el tracte digestiu; característica és l’afecció segmentària de la mucosa intestinal (mucosa intestinal), és a dir, es poden veure afectades diverses seccions intestinals, separades entre si per seccions sanes
  • Malaltia celíaca (glutenenteropatia induïda) - malaltia crònica dels mucosa dels intestí prim (intestí prim mucosa), que es basa en la hipersensibilitat a la proteïna del cereal gluten.

Diagnòstics de laboratori: paràmetres de laboratori que es consideren independents factors de risc.

  • Hipercolesterolèmia (total elevat colesterol).
  • Hipertrigliceridèmia
  • La matriu metaloproteinasa-7 (MMP-7) elevada al sèrum - en pacients amb càncer de còlon (en caucàsics i asiàtics).

Medicaments

  • Els pacients que van rebre antibiòtics durant dos mesos o més entre els 20 i els 39 anys tenien un 36% més de probabilitats de tenir pòlips colònics (pòlips intestinals) a la detecció de la colonoscòpia quan eren grans

Cirurgies

  • Ovarectomia (unilateral o bilateral) - ovariectomia: ràtio d’incidència estandarditzada significativa (SIR) d’1.30 (interval de confiança del 95% d’1.26 a 1.35):
    • Edat de 15 a 29 anys: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Edat de 40 a 49 anys: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Risc més alt: primers 4 anys després de l’ovariectomia (SIR 1.66; 1.51-1.81); ovariectomia bilateral: el doble de probabilitats de desenvolupar-se càncer de recte (càncer de recte) que en dones en les quals només es va extirpar un ovari (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Exposició ambiental - intoxicacions (intoxicacions).

  • Nitrat en beure aigua (el nitrat es converteix al cos en nitrits i compostos N-nitroso); el grup d'individus exposats al màxim nivell d'exposició a ≥ 16.75 mg / l tenia un risc gairebé un 20% més gran de càncer colorectal en comparació amb els individus que tenien la ingesta més baixa de nitrat en beure aigua a <0.69 mg / l (HR 1.16, IC del 95% 1.08-1.25). CONCLUSIÓ: El límit màxim de 50 mg de nitrat per litre de consum aigua en virtut de la Directiva de l’aigua potable de la UE s’hauria de replantejar.