Esclerosi múltiple: teràpia farmacològica

Objectius de la teràpia

  • Detecció precoç ("constatació") de l'activitat de la malaltia.
  • Millora de la simptomatologia i modificació del curs de la malaltia.
  • Alliberament de l'activitat de la malaltia mesurable ("No hi ha evidència de l'activitat de la malaltia", NEDA).
  • Progressió de la discapacitat a llarg termini

Recomanacions de teràpia

  • Neuritis òptica: 500-1,000 mg metilprednisolona/ dia, iv, durant 3-5 dies; durant la teràpia d’esteroides per a la profilaxi de l’úlcera, un inhibidor de la bomba de protons
  • Recomanacions de teràpia per a EM segons el règim de passos (vegeu més avall):
    • En aquest sentit, la immunoteràpia precoç ja es recomana en pacients amb síndrome aïllada clínicament (CEI) i quan aquests pacients tenen una lesió sospitosa de ressonància magnètica:
    • Els pacients amb EM activa (aquells amb noves recaigudes o lesions per ressonància magnètica) han de rebre un tractament terapèutic que modifiqui la malaltia el més aviat possible (forta recomanació)
    • SPMS (secundari-progressiu esclerosi múltiple; curs progressiu secundari (crònic): tingueu en compte teràpia amb interferó beta-1a o mitoxantrona si la progressió és activa.
    • PPMS (esclerosi múltiple progressiva primària; curs progressiu primari (crònic)): el tractament amb ocrelizumab és una opció (recomanació feble); la recomanació encara depèn de l'aprovació de la UE
    • Escalada: si hi ha pacients interferons or acetat de glatiramer mostren evidència de l’activitat de la malaltia, haurien de canviar a més efectius teràpia (recomanació forta) Si es perd l'objectiu del tractament: optimització precoç de la teràpia, és a dir, canvi oportú de primera línia insuficientment efectiva teràpia a una forma de tractament més eficaç.
    • Interrupció de la teràpia: si es deixa la teràpia amb un medicament altament eficaç, s’hauria de considerar la teràpia amb un altre medicament molt eficaç. Com més gran sigui l’activitat de la malaltia, més urgent serà l’inici del nou tractament.
  • Teràpia sintomàtica per a:
  • Vegeu també a "Teràpia addicional".

* Inflamació del cervell (encefalitis) I medul · la espinal (mielitis).

Altres notes

  • La minociclina (antibiòtic de la classe de les tetraciclines) retarda la conversió de la "síndrome aïllada clínicament" (CIS) a l'esclerosi múltiple (EM):
    • Després de sis mesos, només la meitat de pacients tenien EM que amb placebo (33 enfront del 61%).
    • Al cap de dos anys, la diferència ja no era significativa.
  • Agents recentment aprovats a EM a Alemanya (vegeu més avall).

Recomanacions per a esclerosi múltiple teràpia segons la "Guia ECTRIMS / EAN sobre el tractament farmacològic de persones amb esclerosi múltiple" (classificada com a "forta") [vegeu les directrius següents].

  • Prescriure interferó or acetat de glatiramer per a la síndrome aïllada clínicament (CEI) i una ressonància magnètica amb lesions que suggereixen EM que no compleixen els criteris per a EM.
  • Tractament precoç amb DMD (modificació de la malaltia les drogues) en pacients amb recaiguda-remissió activa esclerosi múltiple (RRMS) definit per recaiguda clínica i / o activitat de ressonància magnètica (lesions actives, lesions enriquides; lesions T2 noves o inequívocament augmentades avaluades almenys anualment). Això inclou el CIS que compleix els criteris de diagnòstic actuals de l’EM.
  • Pacients tractats amb interferó o l’acetat de glatiramer que mostri evidència d’activitat de la malaltia, se’ls hauria d’oferir un medicament més eficaç.

Pas a pas teràpia de l’esclerosi múltiple.

Indicació CISa RRMSa SPMSa
Teràpia que modifica el curs Formulari de progressió (altament) actiu 1a elecció

- Alemtuzumab * - Fingolimod- Natalizumab

2a elecció- mitoxantrona- (ciclo-fosfamida) d 3. elegir- Mètodes experimentals Amb empentes enganxades sense calaixos adjunts
Progressió lleu / moderada - Glatiramer acetate-interferon-β 1a * im-interferon-β 1a * sc-interferon-β 1b * sc - Dimetil fumerat-acetat de glatiramer-interferó-β 1a im-interferó-β 1a sc- interferó-β 1b sc- teriflunomida- (azatiònica) b- (IVIg) c - Interferó-β 1a sc- Interferó-β 1b sc- (ciclo-fosfamida) d - Mitoxantrona- (ciclo-fosfamida) d
Teràpia d'empenta 2a elecció: separació de plasma
1a elecció: metilprednisolona pols.

Quan la teràpia que modifica el curs falla en EM lleu / moderada, aquests pacients són tractats com a EM activa. * Tractament amb alemtuzumab ara només s’hauria d’iniciar en pacients amb esclerosi múltiple recurrent-remitent quan almenys altres 2 teràpies modificadores de la malaltia han fracassat. Llegenda

  • ASubstàncies per ordre alfabètic; la representació escollida aquí NO implica superioritat sobre una altra dins d'un grup d'indicació (que es mostra dins d'un quadre).
  • BA Aprovat quan l’interferó-β no és possible o s’aconsegueix un curs estable amb azatioprina teràpia.
  • CUse només postpart es justifica en casos individuals, especialment en el context de manca d’alternatives de tractament.
  • Aprovat per DA per amenaçar malalties autoimmunes, per tant, només per als casos fulminants que es proporcionaran com a teràpia alternativa, idealment només en centres designats d'EM.
  • EDimetil fumarat (DMF; aprovat el 2014 per al tractament de pacients adults amb esclerosi múltiple recurrent-remitent, RRMS).
  • CIS: síndrome aïllada clínicament
  • RRMS: esclerosi múltiple recurrent-remitent (forma recurrent de progressió).
  • SPMS: esclerosi múltiple secundària-progressiva (forma de curs progressiu secundari (crònic)).

* Nota: Índex de massa corporal (IMC) afecta l'eficàcia clínica de interferons. Del excés de pes pacients amb IMC> 25, el 80% dels pacients van mostrar activitat de ressonància magnètica (enfront del 48% dels pacients en pacients normals i baix pes grups, respectivament). A la excés de pes grup, només el 13% dels pacients van complir el criteri clínic de “no hi ha evidència d’activitat de la malaltia” (NEDA) / baix pes grup, el 26% dels pacients ho va fer. Informació rellevant per a la seguretat sobre el beta-interferó

Institut Federal Alemany per a Drogues i Dispositius Metges (BfArM) proporciona informació sobre el risc de microangiopatia trombòtica (púrpura trombòtica-trombocitopènica o síndrome hemolítica-urèmica) i síndrome nefròtica associat a l’ús d’interferons beta. Aquestes condicions es poden produir diverses setmanes a anys després de l'inici del tractament. Ambdues condicions requereixen un tractament immediat i, si cal, la interrupció del beta-interferó.

  • Carta d'informació sobre interferó beta, 19 d'agost de 2014.

Mitoxantrona Nota: En un estudi retrospectiu de cohorts, es va comprovar que els pacients amb EM tractats amb mitoxantrona tenien un risc d'increment de 1.5 vegades de càncer en comparació amb la població general (LMA: 10 vegades més freqüent; càncer colorectal 3 vegades més freqüent).

Agents (indicació principal) en la teràpia de recaiguda aguda

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Fumarat de dimetil (DMF) Abans d’iniciar el tractament, entre 3 i 6 mesos després de la seva iniciació, i després cada 6-12 mesos, provar ronyó (per exemple, creatinina, urea, anàlisi d’orina) I fetge funció recomanada (egALT, AST); sang comprovació del recompte cada 6-8 setmanes [base de dades UAW (23 de juny de 2014): insuficiència renal aguda durant el tractament amb àcid fumàric en esclerosi múltiple] Vegeu a continuació.
Glucocorticoides La metilprednisolona Repeteix la teràpia de pols amb 5 x 2g / d iv després de dues setmanes si l’efecte és insuficient.

Durant la teràpia d’esteroides per a la profilaxi de l’úlcera l’administració d’un inhibidor de la bomba de protons.

Correu de seguretat farmacològica AkdÄ, 2020-60: cas de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), amb limfopènia severa de llarga data (deficiència de limfòcits a la sang): el fabricant indica que es va fer el següent abans de començar la teràpia:

  • Diferencial sang comptar (inclòs limfòcits).
  • Hi ha una ressonància magnètica de referència disponible com a referència (normalment en un termini de tres mesos).
  • Assessorament del pacient sobre el risc de LMP, sobre possibles símptomes clínics i mesures a adoptar.
  • Contraindicat en pacients amb LMP sospitosa o confirmada.
  • No s’ha d’iniciar la teràpia en pacients amb limfopènia greu (recompte de limfòcits <0.5 × 109 / l).

Després de l'inici de la teràpia:

  • Control del gran sang comptar (inclòs limfòcits; a un interval de 3 mesos).
  • Els pacients que presentin limfopènia greu (recompte de limfòcits <0.5 x 109 / l) que durin més de sis mesos s’han d’abandonar.
  • Vigilar el pacient fins a la normalització dels nivells de limfòcits.
  • La Societat Alemanya d’Esclerosi Múltiple (DMSG) també aconsella la ressonància magnètica després de 12 i 24 mesos per avaluar l’èxit del tractament i avaluar diagnòstic diferencial complicacions rellevants de la teràpia.

Agents (indicació principal) en la teràpia basal per modificar la progressió de la teràpia

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Les citoquines Interferó ß-1a Efecte avaluable només després de mesos Ajust de la dosi en insuficiència renal KI en greu insuficiència hepàtica.
Interferó ß-1b Efecte avaluable només després de mesos Ajust de la dosi en insuficiència renal KI en greu insuficiència hepàtica.
Peginterferó β-1a Medicament PEGilat del grup beta-interferó. (Unió del principi actiu amb polietilè glicol (PEG); major durada de l’acció).
Acetat de glatiramer Efecte d’inducció de citocines avaluable només després de mesos Aprovat també per a dones embarassades
Immunosupressors azatioprina Dosi ajustament renal /fetge insuficiència.
Immunoglobulines IV Immunoglobulines IV Es pot utilitzar durant l'embaràs / lactància materna com a assaig curatiu
Àcid fumàric (dimetil fumarat) Aprovat per a MS amb recaiguda i remissió des del 2014.
Immunosupressors selectius Fingolimod Vegeu a continuació les notes sobre la bradiarrítmia després de l'inici de la teràpia.

Casos d’aguts fetge que requereix un fracàs trasplantament hepàtic i s'ha reportat una lesió hepàtica clínicament rellevant amb fingolimod ús. Advertència: interrupció de l’immunosupressor fingolimod pot provocar un empitjorament ràpid i dramàtic dels símptomes (FDA: Drug Safety Communication).

Embaràs: dues vegades la incidència de malformacions (defectes cardíacs (defectes septals auriculars i ventriculars, tetralogia de Fallot), anomalies renals i anomalies musculoesquelètiques) que en la població general

KI en insuficiència hepàtica greu

Teriflunomida KI per insuficiència hepàtica / renal greu que requereix diàlisi Aprovat el setembre de 2013
  • Nota: l'Agència de Regulació de Medicaments i Productes Sanitaris del Regne Unit (MHRA) proporciona informació sobre possibles efectes de rebot després de la suspensió de fingolimod al pis de dues publicacions recents.

Agents (indicació principal) en la teràpia que modifica la progressió: teràpia d'escalada

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Immunoterapèutica natalizumab Monoteràpia: es va reduir la taxa d’empenta anual de manera més eficaç (“diferència mitjana bruta” RM o diferència mitjana; intervals de confiança inferiors i superiors: 0.41; 0.31, 0.51)
Fingolimod Aprovat només per a IA amb EM (RRMS) amb recaiguda i remissió altament actives en insuficiència hepàtica greu.

Advertència: la suspensió del fingolimod immunosupressor pot provocar un empitjorament ràpid i dramàtic dels símptomes (FDA: Drug Safety Communication)

Embaràs: dues vegades més propens a tenir malformacions (defectes cardíacs (defectes septals auriculars i ventriculars, tetralogia de Fallot), anomalies renals i anomalies musculoesquelètiques) que en la població general

KI en insuficiència hepàtica greu

Mitoxantrona Si l’èxit de la teràpia bàsica és insuficient Ajust de la dosi per insuficiència renal / hepàtica greu i segons recompte de sang.
Citostàtics Ciclofosfamida Com a cura
Anticossos monoclonals Alemtuzumab Aprovat des de setembre de 2013 Indicació de fracàs de la teràpia basal o d’inici molt actiu.

Va ser el més eficaç en termes de reducció del risc d'un episodi de recaiguda als 2 anys (risc relatiu RR 0.43; 0.29, 0.61)Alemtuzumabla ITP induïda pot ser refractària a la teràpia i després mortal. Tractament amb alemtuzumab ara només s’hauria d’iniciar en pacients amb esclerosi múltiple recurrent-remitent si almenys altres 2 teràpies modificadores de la malaltia han fallat. Alemtuzumab no s’ha d’utilitzar en pacients amb infeccions actives greus, certes malalties cardio / cerebrovasculars, coagulopatia (trastorn de la coagulació), en tractament antiagregant de plaquetes o anticoagulants (anticoagulants) o en pacients amb malalties autoimmunes diferents de l’EM

EM durant l'embaràs

  • A excepció de l’acetat de glatiramer, no s’aprova cap medicament contra l’EM en dones embarassades.
  • Els interferons o l'acetat de glatiramer s'han de considerar fins al embaràs està confirmat.
  • En dones amb una elevada activitat persistent de l’EM, embaràs s’ha de posposar si és possible. Si embaràs es desitja, natalizumab s’ha de tenir en compte el tractament durant l’embaràs.

Agents (indicació principal) en la teràpia simptomàtica: dolor

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Medicaments antiepilèptics Carbamazepina Dosi ajustament renal /insuficiència hepàtica.
Gabapentina Dosi ajustament en insuficiència renal.
Antidepressius tricíclics Amitriptilina KI en renal greu /insuficiència hepàtica.

Ingredients actius (indicació principal) en la teràpia simptomàtica: espasticitat

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Relaxants musculars Baclofè Dosi amb precaució en renal /insuficiència hepàtica.
Tizanidina Ajust de la dosi en insuficiència renal KI en greu insuficiència hepàtica.
Medicaments antiepilèptics Gabapentina Ajust de la dosi per insuficiència renal

Altres notes

  • En casos excepcionals, un intent de teràpia amb dantrolè, (tolperisona) O benzodiazepines pot ser útil. Tolperisona només està aprovat per al tractament de espasticitat després carrera en adults. Fora d'aquesta indicació aprovada, per exemple, hi ha un risc de reaccions d'hipersensibilitat (fins i tot inclòs) xoc anafilàctic) sense benefici demostrat.
  • Actualment, els nabiximols (cannabinoides) com a aerosol oromucosal són objecte d’estudis: existeix una aprovació de medicaments per al tractament de l’espasticitat de moderada a greu en adults amb EM
  • El Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) està disponible per al tractament de pacients amb EM espasticitat que no es pot controlar per altres mitjans.
  • Mètodes invasius: Toxina botulínica A, intratecal baclofè.

Agents (indicació principal) en la teràpia simptomàtica: atàxia

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Medicaments antiepilèptics Topiramat Positiu en estudis petits

Ingredients actius (indicació principal) en la teràpia simptomàtica: fatiga

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Medicament antiparkinsònic l'amantadina No reemborsable per aquesta indicació
Psicostimulants Modafiril Assaig de teràpia en casos individuals

Substàncies actives (indicació principal) en la teràpia: neuritis òptica

Grups d’ingredients actius Ingredients actius Característiques especials
Medicaments antiepilèptics Fenitoïna Ajust de la dosi en insuficiència renal / hepàtica.

Ingredients actius (indicació principal) en la teràpia simptomàtica: trastorns cognitius

  • Actualment no hi ha agents actius que es puguin recomanar
  • L’efecte de la L-anfetamina encara no s’ha confirmat

Agents (indicació principal) en la teràpia simptomàtica: trastorns de la bufeta urinària

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Espasmolítics Tolterodina Per a la hiperreflexia del detrusor Ajust de la dosi per insuficiència renal hepàtica / greu.
Clorur de trospium Ajust de la dosi en insuficiència renal KI en insuficiència renal greu.
Parasimpatolítics Oxybutynin Ajust de la dosi per insuficiència renal o hepàtica, si cal.

Ingredients actius (indicació principal) en la teràpia simptomàtica: disfunció sexual

Grup de principis actius Ingredients actius Característiques especials
Inhibidors de la fosfodiesterasa-5 sildenafil Ajust de la dosi en insuficiència renal / hepàtica Infart de miocardi KI, apoplexia, inestable angina, congestiva cor fracàs No hi ha cap combinació amb nitrats.
Tadalafil Ajust de la dosi en insuficiència renal / hepàtica Infart de miocardi KI, apoplexia, inestable angina, congestiva cor fracàs No hi ha cap combinació amb nitrats.
Vardenafil Ajust de la dosi en insuficiència renal hepàtica / greu Infart de miocardi KI, apoplexia, inestable angina,cor insuficiència hepàtica greu No hi ha combinació amb nitrats.

Agents (indicació principal) en teràpia simptomàtica: neuromielitis òptica (NMO) / encefalomielitis aguda

Ingredients actius Característiques especials
La metilprednisolona Wdh per fer amb 5 x 2 g
azatioprina Combinació amb glucocorticoides (1 mg / kg / d)
Rituximab Anteriorment 1 g d’acetaminofè, 100 mg de prednisolona, ​​4 mg de dimetindenmaleat Ús sense etiqueta Bona eficàcia i tolerabilitat fins i tot durant un període de temps més llarg
Micofenolat de mofetil En cas d’hipersensibilitat a l’azatioprina Ús fora d’etiqueta.

S. u. Cartes de mà vermella

Mitoxantrona En cas de no resposta a la teràpia prèvia
Ciclofosfamida En cas de no resposta a la teràpia prèvia
Immunoglobulines Sobretot en nens

El grup de consens cita la següent opinió d’experts.

Agents (indicació principal) en la teràpia simptomàtica: neuromielitis òptica / encefalomielitis aguda

Ingredients actius Característiques especials
La metilprednisolona Wdh per fer amb 5 x 2 g
azatioprina Combinació amb glucocorticoides (1 mg / kg / d)
Rituximab Anteriorment 1 g d’acetaminofè, 100 mg prednisolona, 4 mg de dimetindenmaleat Ús fora d'etiqueta.
Micofenolat de mofetil En cas d’hipersensibilitat a l’azatioprina Ús fora d’etiqueta.
Mitoxantrona En cas de no resposta a la teràpia prèvia
Ciclofosfamida En cas de no resposta a la teràpia prèvia
Immunoglobulines Sobretot en nens

El grup de consens cita la següent opinió d'experts:

  • Lletres de mà vermella sobre el micofenolat de mofetil:
    • Correu de seguretat contra les drogues AkdÄ, 39-2014: micofenolat mofetil pot causar hipogammaglobulinèmia i bronquiectàsies (sinònim: bronquiectàsia) en combinació amb altres immunosupressors.
    • Correu de seguretat contra les drogues AkdÄ, 33-2015: risc greu de teratogenicitat: nous consells importants sobre prevenció de l'embaràs per a dones i homes.

Agents recentment aprovats a EM a Alemanya

  • L’anticòs anti-CD25 subcutani daclizumab (DAC) està aprovat per al tractament de l’EM amb recurrència-remissió en pacients adults amb
    • Malaltia molt activa malgrat el tractament amb un cicle complet i adequat d’almenys una teràpia modificadora de la malaltia o
    • EM ràpida i progressiva, amb recaiguda-remissió severa per a la qual altres teràpies modificadores de la malaltia són inapropiades
  • Daclizumab: Reducció del 54% en la taxa de recaiguda vs. placebo i el 45% vs. interferó beta-1a.
  • Contraindicacions: malaltia hepàtica preexistent o disfunció hepàtica.
  • Notes addicionals:
    • En el cas de malalties autoimmunes concomitants, no es recomana l’inici de la teràpia
    • Es recomana precaució amb l’ús concomitant d’altres medicaments hepato-tòxics
    • Els nivells sèrics de transamina i bilirubina s'han de controlar tan sovint com s'indiqui clínicament durant la teràpia fins a 4 mesos després de l'última dosi de daclizumab, però almenys un cop al mes
    • Si no s’ha aconseguit una resposta adequada a la teràpia, considereu la possibilitat de suspendre-la.
  • Dosi: per via subcutània cada quatre setmanes a una dosi de 150 mg. Efectes secundaris: elevació de la transaminasa, cardiotoxicitat acumulativa, leucèmia (promeielocítica) Nota:
    • Informe de cas: insuficiència hepàtica aguda després de les quatre injeccions of daclizumab.
    • Cal verificar els nivells de transaminases sèriques i de bilirubina abans de començar la teràpia
    • Pot causar exantema lluny del lloc de la injecció, que es pot tractar fàcilment
  • S’ha demostrat que la cladribina (fàrmac antineoplàsic i immunomodulador) aconsegueix efectes clínics de fins a quatre anys quan s’administra per via oral durant un màxim de 20 dies durant un període de tractament de dos anys.
  • Indicació: esclerosi múltiple (EM) recidivant-remitent en pacients amb alta activitat de la malaltia * * Pacients amb 1 recaiguda l'any anterior i ≥ 1 lesió T1-Gd + o ≥ 9 lesions T2- tractades amb altres terapèutiques de base; O pacients amb ≥ 2 o més recaigudes l'any anterior, independentment de qualsevol teràpia basal administrada
  • Esdeveniments adversos clínics més rellevants: Limfopènia i herpes zòster
  • Hemograma: valors reduïts en neutròfils, eritròcits, hematòcrit, hemoglobinai plaquetes, respectivament, s’han observat en comparació amb els valors basals, però aquests paràmetres solen romandre dins del rang normal.
  • Advertència: risc de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
  • La droga ocrelizumab s’ha provat en tres proves de fase III (OPERA I i II i ORATORIO) i ha rebut l’aprovació de la UE el 2018.
  • Mode d'acció Ocrelizumab: anticòs monoclonal dirigit contra limfòcits B (anti-CD20).
  • Indicació: esclerosi múltiple recurrent-remitent activa i esclerosi múltiple progressiva primària primerenca (SMPP).
  • Siponimod: mode d’acció: Esfingosina-1-fosfat modulador del receptor; impedeix limfòcits de marxar limfa nodes i posteriorment entrar al SNC, entre altres coses).
  • Indicació: adults amb esclerosi múltiple progressiva secundària (SPMS) i malaltia activa (demostrada per recaigudes o activitat inflamatòria a la imatge (lesions T1 que augmenten el contrast o lesions T2 actives, noves o en augment).

Agents no aprovats a EM a Alemanya

Grup de principis actius Ingredients actius Efectes Indicació més probable com / quan
Anticòs Rituximab anticòs anti-CD20 Teràpia d'escalada en profilaxi de recaiguda per EM recurrent-remitent.
Ofatumumab S’uneix específicament a la proteïna CD20 dels limfòcits B.
Siponimod Modulador selectiu S1P Primer agent que va frenar la progressió de l’esclerosi múltiple progressiva secundària (EM) en un estudi de fase III.